一种反式甘草酸的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109836467A(43)申请公布日2019.06.04(21)申请号201711200175.7(22)申请日2017.11.27(71)申请人重庆圣华曦药业股份有限公司地址401336重庆市南岸区江桥路8号申请人重庆常捷医药有限公司(72)发明人翁明君张丽(51)Int.Cl.C07H15/256(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07J63/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种反式甘草酸的制备方法(57)摘要本发明以市售的甘草酸二铵为原料，加酸进行中和得到甘草酸，根据顺式甘草酸和反式甘草酸在溶剂中的溶解度不同，用丙酮或丁酮进行重结晶，顺式甘草酸留在母液中，反式甘草酸在溶剂中析出，过滤即可制得高纯度的反式甘草酸，本发明解决了甘草酸立体异构体不容易分离的关键技术，具有工艺重现性好，操作简单，绿色环保，所得产品的纯度高的特点，适合工业化大生产。CN109836467ACN109836467A权利要求书1/1页1.一种反式甘草酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)市售的甘草酸二铵溶于甲醇中加质子酸在0℃下进行中和反应至pH=3~4.减压旋干得到甘草酸；2)将步骤1)中所得的甘草酸溶于适量的丙酮或/和丁酮中，加热回流溶解，过滤除去不溶物，滤液继续加热回流溶清，在回流状态下搅拌1h后，关闭加热，降至室温搅拌析晶48~72h，过滤，晾干，得到反式甘草酸，母液进行回收二次精制。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述质子酸为30%的硫酸或20%的盐酸。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的调酸的温度为0℃，旋蒸的温度为40℃~45℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述丙酮或丁酮加的量为体积(ml)/质量(g)=(8倍~15倍):1进行重结晶。2CN109836467A说明书1/5页一种反式甘草酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及甘草酸，具体涉及一种反式甘草酸的制备方法，属于化学合成领域。背景技术[0002]反式甘草酸，化学名为：18α,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸苷，又名18α-甘草酸和异甘草酸，为顺式甘草酸（18β-甘草酸）的差向异构体。研究显示，反式甘草酸为甘草酸的同分异构体，肝脏靶向性和抗炎作用更强，对肾脏11β-HSD的抑制能力更弱。反式甘草酸结构如下：。[0003]专利CN1615886A公开了一种异甘草酸的合成方法，以天然甘草酸在强碱条件下发生异构化，获得立体异构体的混合物，然后在进行甲酯化，分离出需要的反式甘草酸甲酯，最后水解得到反式甘草酸；其合成路线如下式：3CN109836467A说明书2/5页。[0004]该反应收率低，杂质较多，没有转化的顺式甘草酸不容易回收。[0005]专利CN102584928A公开了一种异甘草酸制备方法，用市售的甘草酸二铵直接在对甲苯磺酸的催化下成甲酯分离纯化得到反式甘草酸甲酯，然后在碱的水解下得到反式甘草酸；具体合成路线如下：4CN109836467A说明书3/5页。[0006]该反应依旧存在反应收率低，杂质较多，没有转化的顺式甘草酸不容易回收等问题。发明内容[0007]为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种反式甘草酸的制备方法，该方法操作简便，适合工业化生产。[0008]本发明的目的是这样实现的：一种反式甘草酸的制备方法，包括以下步骤：步骤一，市售的甘草酸二铵溶于甲醇中加质子酸在0℃下进行中和反应至pH=3~4，减压旋干得到甘草酸；步骤二，将步骤一中所得的甘草酸溶于适量的丙酮或/和丁酮中，加热回流溶解，过滤除去不溶物，滤液继续加热回流溶清，在回流状态下搅拌1h后，关闭加热，降至室温搅拌析晶48～72h，过滤，晾干，得到反式甘草酸，母液进行回收二次精制。5CN109836467A说明书4/5页[0009]上述甘草酸二铵为市售，其中反式甘草酸的含量≥74%；甲醇，质子酸为化学纯。[0010]优选的，上述质子酸为30%的硫酸或/和20%的盐酸。[0011]优选的，上述调酸的温度为0℃，旋蒸的温度为45℃以下。[0012]优选的，上述步骤二用的精制溶剂为丙酮或丁酮，所述丙酮或丁酮加的量为体积（mL）/质量（g）=(8倍～15倍):1进行重结晶。[0013]本发明过滤除去的不溶物无机盐为硫酸铵或者氯化铵，精制温度为丙酮的回流温度或者丁酮的回流温度，搅拌析晶的温度为室温，时间为48-72h，由于顺式甘草酸易溶于丙酮而反式甘草酸难溶于丙酮，得到的反式甘草酸纯度较高，母液可以进行二次精制。[0014]有益效果：1.用市售的甘草酸二铵进行中和酸化，得到甘草