一种醋酸加尼瑞克的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109879938A(43)申请公布日2019.06.14(21)申请号201711274514.6(22)申请日2017.12.06(71)申请人正大天晴药业集团股份有限公司地址222062江苏省连云港市郁州南路369号申请人连云港润众制药有限公司(72)发明人胡瑜徐金玲王华张爱明(51)Int.Cl.C07K7/23(2006.01)C07K1/16(2006.01)A61K38/09(2006.01)A61P15/08(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种醋酸加尼瑞克的制备方法(57)摘要本申请涉及药物合成领域，涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其包括利用色谱法对加尼瑞克粗肽先进行转盐后纯化得到醋酸加尼瑞克精肽，全程仅采用醋酸水溶液和醋酸乙腈溶液体系作为洗脱剂，得到的醋酸加尼瑞克精肽的纯度达到99.82％，最大单一杂质含量仅为0.04％，完全无三氟乙酸残留，过程也不会引入额外的离子，操作简单，适合工业化生产。CN109879938ACN109879938A权利要求书1/2页1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括以下步骤：1)将加尼瑞克粗肽通过色谱法处理得到醋酸加尼瑞克，所述色谱法使用的固定相为烷基硅烷键合硅胶，使用的流动相由流动相A和流动相B的混合体系组成，洗脱方式为梯度洗脱；2)将步骤1)得到的醋酸加尼瑞克通过色谱法进行纯化，所述色谱法使用的固定相为烷基硅烷键合硅胶，使用的流动相由流动相C和流动相D的混合体系组成，洗脱方式为梯度洗脱；其中步骤1)的流动相A为醋酸和水的混合溶剂，所述醋酸和水的体积比为1.0～5.0:100；其中步骤1)的流动相B为醋酸和乙腈的混合溶剂，所述醋酸和乙腈的体积比为1.0～5.0:100；其中步骤2)的流动相C为醋酸和水的混合溶剂，所述醋酸和水的体积比为1.0～4.0:100；其中步骤2)的流动相D为醋酸和乙腈的混合溶剂，所述醋酸和乙腈的体积比为1.0～4.0:100。2.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤1)中烷基硅烷键合硅胶为八烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶。3.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤1)的洗脱方式通过如下步骤的顺序进行：i)使用由流动相A和流动相B的混合体系组成流动相进行洗脱，其中流动相A和流动相B的体积比为95:5；ii)使用由流动相A和流动相B的混合体系组成流动相进行洗脱，其中流动相A和流动相B的体积比为80:20。4.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤2)中烷基硅烷键合硅胶为八烷基硅烷键合硅胶或十八烷基硅烷键合硅胶。5.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤2)的洗脱方式通过如下步骤的顺序进行：a)使用由流动相C和流动相D的混合体系组成流动相进行洗脱，其中流动相C和流动相D的体积比为85:15；b)使用由流动相C和流动相D的混合体系组成流动相进行洗脱，其中流动相C和流动相D的体积比为75:25；c)使用由流动相C和流动相D的混合体系组成流动相进行洗脱，其中流动相C和流动相D的体积比为65:35。6.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤2)还包括将得到的包含醋酸加尼瑞克的洗脱液进行冻干的步骤。7.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤2)得到的醋酸加尼瑞克的单一杂质含量不大于0.05％。8.一种包含醋酸加尼瑞克的药物组合物，其中所述组合物的单一杂质含量不大于0.05％，醋酸加尼瑞克的含量不小于99.8％。9.如权利要求8所述的组合物，其中醋酸加尼瑞克通过权利要求1-7中任一项的制备方法进行制备。2CN109879938A权利要求书2/2页10.权利要求8-9中任一项的组合物在制备治疗和/或预防促性腺激素释放激素介导的疾病的用途。3CN109879938A说明书1/6页一种醋酸加尼瑞克的制备方法技术领域[0001]本申请涉及药物合成领域，特别涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法。背景技术[0002]醋酸加尼瑞克(GanirelixAcetate)，是一种十肽化合物，为促性腺激素释放激素(GNRH)拮抗剂，用于生育障碍的治疗，结构式如下：[0003][0004]醋酸加尼瑞克制剂规格较小，为0.25mg/0.5ml，产量不需要大，但是由于醋酸加尼瑞克制备过程中容易产生大量的杂质，尤其是结构十分接近的异构体杂质难以除去，纯化过程难度大，从而使得最大单一杂质控制在很低水平和整体纯度的提升变得困难。[0005]现有技术公开的醋酸加尼瑞克的制备方法，一般通过固相合成法逐一延伸偶联得到加尼瑞克树脂，进一步通过酸(例如三氟乙酸)裂解得到加尼瑞克粗肽，然后纯化、转盐得到醋酸加尼瑞克精肽。例如CN107056894A公开了加尼瑞克粗肽通过纯化、转盐(纯化流动相：0.1％TFA/水溶液-0.1％