可活化的抗CTLA-4抗体及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110072890A(43)申请公布日2019.07.30(21)申请号201780066620.7(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司720(22)申请日2017.11.0201代理人翟建伟李志强(30)优先权数据62/4172122016.11.03US(51)Int.Cl.C07K16/28(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07K19/00(2006.01)2019.04.26A61K39/395(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P35/00(2006.01)PCT/US2017/0597402017.11.02(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/085555EN2018.05.11(71)申请人百时美施贵宝公司地址美国新泽西州申请人西托姆克斯治疗公司(72)发明人K.A.蒂普顿J.W.韦斯特权利要求书2页说明书49页S.德什潘德J.J.恩格尔哈德特序列表358页附图38页(54)发明名称可活化的抗CTLA-4抗体及其用途(57)摘要本文提供了可活化的抗人CTLA-4抗体，其包含：包含VH结构域的重链和包含掩蔽部分(MM)、可切割部分(CM)和VL结构域的轻链。此类可活化的抗人CTLA-4抗体在肿瘤微环境中具有CTLA-4结合活性，其中通过肿瘤特异性蛋白酶蛋白水解切割可切割部分来移除所述掩蔽部分，但展现大大降低的与肿瘤外的CTLA-4的结合。以该方式，本发明的可活化的抗人CTLA-4抗体保留抗肿瘤活性，同时减少与肿瘤外的抗CTLA-4活性相关的副作用。CN110072890ACN110072890A权利要求书1/2页1.可活化的抗人CTLA-4抗体，其包含：(i)重链，所述重链包含重链可变结构域(VH)，所述重链可变结构域(VH)包含：CDRH1：SYTMH(SEQIDNO:557)；CDRH2：FISYDGNNKYYADSVKG(SEQIDNO:558)；和CDRH3:TGWLGPFDY(SEQIDNO:559)；和(ii)轻链，所述轻链包含：(a)轻链可变结构域(VL)，所述轻链可变结构域(VL)包含：CDRL1：RASQSVGSSYLA(SEQIDNO:560)；CDRL2：GAFSRAT(SEQIDNO:561)；和CDRL3：QQYGSSPWT(SEQIDNO:562)；(b)可切割部分(CM)；和(c)掩蔽部分(MM)，其中所述轻链从N-末端至C-末端具有如下结构排列：MM-CM-VL。2.权利要求1的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述MM选自：YV01、YV02、YV03、YV04、YV09、YV23、YV24、YV35、YV39、YV51、YV61、YV62、YV63、YV64、YV65和YV66。3.权利要求2的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述CM是选自MMP1、MMP2、MMP3、MMP8、MMP9、MMP11、MMP13、MMP14、MMP17、豆荚蛋白、基质蛋白酶和uPA的蛋白酶的底物。4.权利要求3的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述CM选自：2001、2003、2005、2006、2007、2008、2009、2011、2012、3001、3006、3007、3008、3009、3011和3012。5.权利要求4的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述MM是YV04、YV23、YV24、YV39、YV61、YV62、YV63或YV64。6.权利要求5的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述MM是YV39。7.权利要求6的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述CM是2001、2011或2012。8.权利要求7的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中所述CM是2011。9.权利要求1至8中任一项的可活化的抗人CTLA-4抗体，其包含：(i)包含SEQIDNO:345的氨基酸序列的重链；和(ii)包含选自SEQIDNO:563、564和565的氨基酸序列的轻链。10.权利要求9的可活化的抗人CTLA-4抗体，其包含：(i)包含SEQIDNO:345的氨基酸序列的重链；和(ii)包含SEQIDNO:564的氨基酸序列的轻链。11.权利要求10的可活化的抗人CTLA-4抗体，其中：(i)所述重链进一步包含SEQIDNO:350的人IgG1恒定结构域序列；且(ii)所述轻链进一步包含SEQIDNO:346的人轻链κ恒定结构域序列。12.权利要求1至11中任一项的可活化的抗人CTLA-4抗体，其进一步包含如本文所公开的第二接头肽(LP2)，且其中所述可活化的抗人CTLA-4抗体从N-末端至C-末端具有结构排列MM-LP1-CM-LP2-VL或MM-LP2-