青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110522715A(43)申请公布日2019.12.03(21)申请号201910665884.5(22)申请日2019.07.23(71)申请人广州医科大学地址510180广东省广州市越秀区东风西路195号(72)发明人谢茂彬张浩祥徐曼陈晓明李翼(74)专利代理机构广州三辰专利事务所(普通合伙)44227代理人范钦正(51)Int.Cl.A61K9/00(2006.01)A61K31/366(2006.01)A61P33/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图8页(54)发明名称青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法(57)摘要本发明公开了青蒿素微纳制剂及其制备方法，属于制药技术领域。该方法包括如下步骤：打开超临界系统，启动冷却循环泵，将二氧化碳以10g/min～80g/min注入结晶釜中，待结晶釜中温度和压力均达到设定值后，将0.1％～20％(w/v)青蒿素溶液以0.1mL/min～5mL/min注入结晶釜中；停止注入0.1％～20％(w/v)青蒿素溶液，并继续以10g/min～80g/min注入二氧化碳10～150min，停止注入二氧化碳，调节背压阀将结晶釜中的超临界二氧化碳和青蒿素喷入减压釜，以使结晶釜的压力缓慢减至大气压，收集结晶釜中产物，即为青蒿素微纳制剂。本申请的超临界过程操作条件温和，避免使用大量的有机溶剂，无溶剂残留，用药安全得到保障，制备工艺简单，反应过程容易操作，产品纯度高，副产物较少，适合于工业化生产。制备得到的青蒿素微纳制剂尺寸小，能够有效提高生物利用度，利于细胞吸收。CN110522715ACN110522715A权利要求书1/1页1.青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法，其特征在于，包括如下步骤：打开超临界系统，启动冷却循环泵，将二氧化碳以10g/min～80g/min注入结晶釜中，待结晶釜中温度和压力均达到设定值后，将0.1％～20％(w/v)青蒿素溶液以0.1mL/min～5mL/min注入结晶釜中；停止注入0.1％～20％(w/v)青蒿素溶液，并继续以10g/min～80g/min注入二氧化碳10～150min，停止注入二氧化碳，调节背压阀将结晶釜中的超临界二氧化碳和青蒿素喷入减压釜，以使结晶釜的压力缓慢减至大气压，收集结晶釜或减压釜中产物，即为青蒿素微纳制剂。2.根据权利要求1所述的青蒿素微纳制剂的制备方法，其特征在于，所述冷却循环泵的冷却温度为3℃。3.根据权利要求1所述的青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法，其特征在于，所述结晶釜的温度为31℃～70℃、压力为80bar～260bar。4.根据权利要求1所述的青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法，其特征在于，所述青蒿素溶液采用如下方法制备：将青蒿素加入有机溶液中，搅拌均匀，制备成0.1％～20％(w/v)青蒿素溶液。5.根据权利要求4所述的青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法，其特征在于，所述有机溶液为氯仿、丙酮、四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、二甲基亚砜和六氟异丙醇中的一种或至少两种的混合物。6.青蒿素微纳制剂，由权利要求1-5任一项所述的制备方法得到。7.根据权利要求6所述的青蒿素微纳制剂，其特征在于，所述青蒿素微纳制剂的青蒿素颗粒的直径为0.58μm-2.05μm。8.根据权利要求6所述的青蒿素微纳制剂，其特征在于，所述青蒿素微纳制剂为青蒿素微纤维或青蒿素微球。2CN110522715A说明书1/5页青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法技术领域[0001]本发明属于制药技术领域，特别涉及青蒿素微纳制剂及其超临界制备方法。背景技术[0002]青蒿素是一种提取自青蒿的天然产物，由中国科学家发现并开发。青蒿素及其衍生物属短半衰期的速效、高效抗疟药，与长半衰期的药物比较，在延缓抗药性方面具有明显的优势，其在临床上取得巨大成功，是最有效的抗疟药之一。在此基础上，开发的蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素(DHA)等结构类似新药，均成功地用于疟疾特别是恶性疟疾的治疗，此外药物还有抗吸血虫、抗肿瘤作用，免疫抑制作用，抗心律失常作用，抑菌作用等。[0003]青蒿素及其类似物一直存在着自身的缺陷，即：生物利用度普遍较低，吸收不规则，结构中存在双氧键导致其化学性质不稳定，产生了耐药，这些都影响了其药效的发挥。提高青蒿素的生物利用度、改善稳定性不仅可以用较低剂量达到更好的临床疗效，还可以缓解全球大量使用导致青蒿药材资源紧缺的局面。青蒿素原料药为无色针状晶体，颗粒为粒度几十至几百微米不等的长柱状，形貌极不规整，易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸等有机溶剂，但几乎不溶于水，由于青蒿素的水难溶性，造成该药品溶出速率低，口服给药的生物利用度低。根据Noyes-Whitney方程，药物的溶解速率与药物颗粒的