吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110790744A(43)申请公布日2020.02.14(21)申请号201810875354.9(22)申请日2018.08.03(71)申请人南京优科生物医药研究有限公司地址210046江苏省南京市经济技术开发区恒竞路28号申请人南京优科生物医药集团股份有限公司南京优科制药有限公司南京力博维制药有限公司(72)发明人张峰车晓明朱素华薛峪泉刘春猛(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)A61K31/4709(2006.01)A61P31/04(2006.01)权利要求书1页说明书12页附图8页(54)发明名称吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物(57)摘要本发明公开了吡啶酮羧酸衍生物及其制备方法，通过对重结晶溶剂筛选，得到一种稳定的水合物，RH95％条件下稳定，水分吸附动态分析重量变化不大，溶剂残留小于0.5％，符合药品质量要求，本发明还提供了含该水合物的组合物，吡啶酮羧酸衍生物结构如式I所示CN110790744ACN110790744A权利要求书1/1页1.富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，结构如式I所示：2.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC吸热转变在156.3±2℃、185.9±2℃，放热转变在246±2℃。3.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于DSC图基本如图2所示，TG图基本如图3所示。4.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱2θ值为7.678、10.434、13.533、15.322、20.867、21.711、23.056、24.132、27.892、30.895、31.702，2θ衍射角的误差为±0.2。5.根据权利要求4所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。6.根据权利要求1所述的富马酸西他沙星一水合物，其特征在于，X-射线单晶衍射图谱基本如图4所示。7.富马酸西他沙星一水合物的制备方法，其特征在于，将西他沙星1.5水合物和富马酸加入反应瓶中，用乙醇和水的混合溶剂加热回流，搅拌反应，趁热过滤，降温析晶，抽滤洗涤，真空干燥得到富马酸西他沙星一水合物。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，乙醇和水的体积比为1:5～5:1，西他沙星1.5水合物和富马酸的摩尔比为1:1～1:1.5。9.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1～6中任一项所述的富马酸西他沙星一水合物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为富马酸西他沙星一水合物注射液或富马酸西他沙星一水合物片剂，所述的注射液中辅料为氯化钠、氢氧化钠和注射用水，所述的片剂中辅料为甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁。2CN110790744A说明书1/12页吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及吡啶酮羧酸衍生物、制备方法及其组合物。背景技术[0002]日本厚生省批准的第一制药三共株式会社光谱抗菌药西他沙星水合物50mg片剂和10％的细粒剂用于治疗严重难治性细菌感染，上市原料药形态为西他沙星游离态，含1.5结晶水。由于其结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特性，并可以减轻不良反应，体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱类杆菌)以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星化学名为7-[4(S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，结构如下所示：[0003][0004]在药物的研究中，与水分相关的问题一直贯穿于生产、储存和使用的整个过程。通常原料药、辅料及包装材料都对水分的存在比较敏感，由于发生吸附、毛细冷凝化学反应等作用就会发生水分吸附现象。[0005]西他沙星1.5水合物是弱碱性化合物，呈PH依赖性溶解特征。DVS(DynamicVaporSorption，动态水分吸附分析)实验结果表明该化合物的临界相对湿度(RelativeHumidity，RH)较低，在0～25％RH之间吸湿增重迅速增加至2.004％，以后速率减慢，至95％RH吸湿增重至2.948％。西他沙星1.5水合物具有吸湿性强稳定性差的缺点，制剂的制备过程存在技术难度。[0006]药物中的残留溶剂是在原料药或赋形剂的生产中，以及在