用于制备环状有机化合物的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110799523A(43)申请公布日2020.02.14(21)申请号201880042386.9(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司1(22)申请日2018.05.111021代理人李新红(30)优先权数据2017-0952612017.05.12JP(51)Int.Cl.C07K7/64(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07K7/50(2006.01)2019.12.24(86)PCT国际申请的申请数据PCT/JP2018/0182652018.05.11(87)PCT国际申请的公布数据WO2018/207904JA2018.11.15(71)申请人中外制药株式会社地址日本国东京都(72)发明人本间晶江侯增烨伊藤久师筱仓洁权利要求书4页说明书62页附图7页(54)发明名称用于制备环状有机化合物的方法(57)摘要本发明的目的在于提供使用连续搅拌釜式反应器(CSTR)制备环状有机化合物的方法，所述方法能够实现优异的杂质抑制效果(质量改善)、反应釜尺寸的减小、连续生产等。为了解决上述问题，本发明人对使用CSTR的环化反应进行了研究，该反应器并未常规地用于环状化合物的环化反应。因此，本发明人已经发现与常规环化方法相比，本发明可以实现优异的杂质抑制效果(质量改善)、反应釜尺寸的减小、连续生产等。此外，本发明人已经发现，通过将常规上主要以精细化学品工厂水平使用的模拟方法应用于本发明的环化反应，由此实验性地预测环化反应的反应速率，并且在使用CSTR的环化反应中设定影响这些条件的流量(停留时间)、前体和环状有机化合物的浓度以及用于环化反应的温度等，甚至在环肽和杂环化合物的制备中可以有效地实现上述改善效果。CN110799523ACN110799523A权利要求书1/4页1.一种制备环状有机化合物的方法，所述方法包括在至少一个连续搅拌釜式反应器(CSTR)中使所述环状有机化合物的环化前体环化的环化反应步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述环状有机化合物是包含环状部分的肽化合物，其中所述化合物由天然氨基酸和/或氨基酸类似物构成。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述包含环状部分的肽化合物包含由4至14个天然氨基酸和/或氨基酸类似物残基组成的环状部分，并且其中天然氨基酸和氨基酸类似物残基的总数为7至20。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述环状有机化合物具有以下特征：(i)包含至少两个N-取代的氨基酸和至少一个非N-取代的氨基酸；以及(ii)具有6以上的ClogP值。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述环化反应是经由选自由以下各项组成的组中的一个或多个键的分子内环化反应：(i)酰胺键；(ii)二硫键；(iii)醚键；(iv)硫醚键；(v)酯键；(vi)硫酯键；和(vii)碳-碳键。6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述环状有机化合物是由以下通式(I)表示的化合物：(其中X表示CH或N；R1表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基；R2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，或者R2和R3一起形成环；R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基，或者R2和R3一起形成环；R4表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；R5、R6和R7各自独立地表示任选取代的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、C3-10亚环烯基、C6-12亚芳基或-3至12元单环杂环-；L1、L2和L3各自独立地表示单键、-CONR8-、-NR8CO-、-NR8-、-O-、-SO2NR8-、-NR8SO2-、-COO-、NR8CONR8’-、NR8COO-或-OCONR8-；并且R8和R8’各自独立地表示氢原子或任选取代的C1-6烷基)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述环化反应使用基于所述环化反应的初步测试的结果所获得的条件以工业规模进行。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述条件通过包括以下各项的步骤获得：2CN110799523A权利要求书2/4页(i)在所述初步测试中，对于选自由以下组成的组中的至少一种获得在多个温度下随时间的浓度变化数据：所述环化前体、所述环状有机化合物、一种或多种中间体以及一种或多种副产物；(ii)通过使用步骤(i)中获得的浓度变化数据和与所述环化反应有关的反应速率方程，确定反应速率常数kn；(iii)通过使用步骤(i)中使用的温度、步骤(ii)中确定的反应速率常数kn和以下方程(II)，确定频率因