一种绿原酸长循环脂质体及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111067867A(43)申请公布日2020.04.28(21)申请号201811213819.0(22)申请日2018.10.18(71)申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市西城区南纬路甲2号(72)发明人刘玉玲杨艳芳叶军陈晓光孟盈盈高越刘东东冯遇季鸣金晶张运廖恒峰周君卓(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K47/24(2006.01)A61K31/216(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P37/02(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称一种绿原酸长循环脂质体及其制备方法和用途(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种绿原酸长循环脂质体及其制备方法与用途。本发明的绿原酸脂质体，以含有PEG化磷脂的脂质材料为膜材，包载绿原酸活性成分，制备平均粒径在50-500nm的脂质体。本发明的绿原酸长循环脂质体，可延长绿原酸在血液中的驻留时间(MRT)，减慢药物清除速率(CLz)，提高血浆暴露量(药时曲线下AUC)，有利于绿原酸更好的发挥其生物学效应。CN111067867ACN111067867A权利要求书1/2页1.一种绿原酸长循环脂质体，其特征在于，脂质体膜材中含有PEG化磷脂、磷脂和胆固醇，包载的活性成分为绿原酸，脂质体平均粒径在50-500nm。2.根据权利要求1所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，绿原酸与膜材的质量比为1:2-1:100，优选1:3-1:50，更优选1:5-1:20。3.根据权利要求1－2任一项所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，膜材中的PEG化磷脂由“磷脂-PEG-活性基团”三部分组成，其中的磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺中的一种；PEG分子量选自1000－10000Da；活性基团选自－羟基、-马来酰亚胺基团、-N-羟基琥珀酰亚胺、-氨基、-羧基、-巯基、-醛基、-叶酸、－甘露糖、－半乳糖凝集素、-(天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸)短肽、-(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)短肽、－单克隆抗体或－多肽。4.根据权利要求3所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，PEG化磷脂中的磷脂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺；PEG分子量选自2000－8000Da；活性基团选自－羟基、-叶酸、－甘露糖、－半乳糖凝集素、-(天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸)短肽或-(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)短肽。5.根据权利要求4所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，PEG化磷脂中的磷脂选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，PEG分子量选自2000－5000Da,活性基团选自－羟基、－甘露糖或－半乳糖凝集素。6.根据权利要求1－2任一项所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，膜材中的磷脂选自天然磷脂、合成磷脂中的一种或它们的混合物，优选天然磷脂，其中天然磷脂选自天然大豆磷脂或天然蛋黄磷脂及其它们的混合物。7.根据权利要求1所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，在脂质体膜材中，PEG化磷脂所占重量百分比为5％～50％,磷脂所占重量百分比为30％～85％，胆固醇所占重量百分比为5％～25％。8.根据权利要求7所述的绿原酸长循环脂质体，其特征在于，脂质体膜材中，PEG化磷脂所占重量百分比为10％～30％,磷脂所占重量百分比为50％～70％，胆固醇所占重量百分比为10％～20％。9.权利要求1-8任一项所述的绿原酸长循环脂质体的制备方法，其特征在于，制备方法选自薄膜分散法、二次乳化法、乙醇注入法或逆向蒸发法。10.根据权利要求9所述的绿原酸长循环脂质体的制备方法，其特征在于，制备方法选自薄膜分散法，操作方法如下：1)脂材溶液配制：称取磷脂、PEG化磷脂、胆固醇，分别加入有机溶剂溶解制成5-40mg/ml的脂材溶液，备用；其中的有机溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮、无水乙醇中的一种或它们的混合物；2)药物溶液：称取绿原酸，溶解制成1-5mg/ml浓度的溶液，备用；其中的有机溶剂，选自无水乙醇、甲醇和丙酮中的一种或它们的混合物；3)脂质薄膜：按规定的质量比，量取各种脂材溶液和药物溶液，置圆底烧瓶中，混合，35℃－60℃条件下减压旋蒸除去有机溶剂，成膜；2CN111067867A权利要求书2/2页4)水化：取预热至35℃－60℃的PBS缓冲液，加入至脂质薄膜中，水化30-60min，必要时水化液经超声探头或高压均质机处理，获得符合粒径要求的绿原酸脂质体悬液。11.根据权利要求9所述的绿原酸长循环脂质体的制备方法，其特征在于，制备方法选自二次乳化法，操作方法如