一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111494321A(43)申请公布日2020.08.07(21)申请号202010348857.8(22)申请日2020.04.28(71)申请人南通华山药业有限公司地址226000江苏省南通市经济技术开发区通盛大道78号(72)发明人施建飞钱建(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K31/593(2006.01)A61K47/24(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/28(2006.01)A61P5/20(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法，本发明采用骨化三醇为原料药，与磷脂、胆固醇及长循环辅料等附加剂制成长循环脂质体。其中的骨化三醇与磷脂的质量比为1：1～1：10000，磷脂与胆固醇的质量比为1：1～10：1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100：1～5：1。本发明制备的的长循环脂质体制剂稳定性好，又能促进药物的持续释放，延长药物在血循环中的滞留时间，提高药物的生物利用度，达到高效、长效的目的，具有广阔的开发前景。CN111494321ACN111494321A权利要求书1/2页1.一种骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述骨化三醇的分子式为C27H44O3，分子结构式为：2.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：主要由骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇制成，其中，所述的骨化三醇与磷脂的质量比为1：1～1：10000，磷脂与胆固醇的质量比为1：1～10：1，磷脂与长循环辅料的摩尔比为100：1～5：1。3.如权利要求1所述骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述的磷脂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双肉豆蔻磷脂酰胆碱、双肉豆蔻磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油或二硬脂酰磷脂酰胆碱。4.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体，其特征在于：所述的长循环辅料选自聚乙二醇一二硬酯酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰胆碱、聚乙二醇一聚己内酯、聚乙二醇一聚乙交酯丙交酯、聚乙二醇一聚乳酸、聚乙二醇一聚十六烷基氰基丙烯酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醚、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚、神经节苷酯、聚丙烯酰胺或壳聚糖或其中任何组合；其中聚乙二醇的分子量为1000～8000。5.一种权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：(1)按配方量称取骨化三醇、磷脂、长循环辅料及胆固醇溶于有机溶剂中，得溶液A；(2)将表面活性剂溶于pH为4.0～9.0的磷酸盐缓冲液中，得溶液B；(3)将步骤(1)所得溶液A逐滴注入通氮气的搅拌的步骤(2)所得溶液B中，充分搅拌；(4)旋转蒸发除去有机溶剂；(5)然后高压乳匀即得成品。6.如权利要求5所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚和氯仿中的一种或多种。7.如权利要求5所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中表面活性剂选自伯洛沙姆188或吐温80。8.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的骨化三醇长循环脂质体粒径为50～1000nm。9.如权利要求1所述的骨化三醇长循环脂质体的制备方法，其特征在于：所述的骨化三2CN111494321A权利要求书2/2页醇长循环脂质体可制成注射液，其冻干品可制成冻干粉针剂、胶囊剂、片剂和喷雾剂。3CN111494321A说明书1/5页一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法技术领域[0001]本发明属医药技术领域，具体涉及一种骨化三醇长循环脂质体及其制备方法。背景技术[0002]骨化三醇，又名1，25-二羟维生素D3。它是维生素D3在人体内的活性代谢激素类产物。其生物合成途径为7-脱氢胆固醇在皮肤内经紫外线照射后生成维生素D3，维生素D3在肝脏中经羟化酶系的作用形成25-羟胆钙化醇，继而经血液被转运到肾脏，肾脏近曲小管细胞中羟化酶被25-羟胆钙化醇羟化为骨化三醇。因此，它在调节血钙和血磷浓度方面有重要作用，它能加速合成钙结合蛋白，促进肠道以及肾小管吸收钙质和磷，常用于治疗骨质疏松、肾性骨病以及甲状旁腺机能减退等临床病症。[0003]虽然骨化三醇类产品在临床治疗骨质疏松、肾性骨病以及甲状旁腺机能减退等方面表现出了良好的效果，但骨化三醇水溶性差，生物利用度低，代谢也很快。所以，骨化三醇普通制剂难以在较长时间内维持有效的血药浓度，从而影响药物的治疗效果。而骨化三醇的适应症一般为慢