载药可注射植入原位水凝胶.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111228212A(43)申请公布日2020.06.05(21)申请号202010045805.3(22)申请日2020.01.16(71)申请人中国人民解放军军事科学院军事医学研究院地址100850北京市海淀区太平路27号(72)发明人金义光庄波杜丽娜(51)Int.Cl.A61K9/06(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61K47/61(2017.01)A61K31/704(2006.01)A61K31/7068(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图6页(54)发明名称载药可注射植入原位水凝胶(57)摘要本发明公开了一种载药可注射植入原位水凝胶，其特征是基于希夫碱反应用化学键交联方式在注射部位原位形成，有注射空腔形状自适应性，凝胶在空腔内滞留时间长，药物可控释。该凝胶用于肿瘤术后空穴的填充，利用原位水凝胶的流动性可以快速充满空腔，与切除肿瘤后的边缘组织紧密接触，更好地消除残余肿瘤细胞，有显著防止肿瘤复发的效果。CN111228212ACN111228212A权利要求书1/1页1.一种载药可注射植入原位水凝胶，其特征是采用化学键交联方式在注射部位原位形成。2.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，采用的化学键交联方式是基于希夫碱反应。3.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，采用的化学键交联方式是基于希夫碱反应，并且希夫碱反应反应的速度和凝胶强度可通过凝胶前体材料中醛基和氨基的含量以及凝胶前体材料的浓度控制，其中所述的凝胶前体材料浓度选自1％～20％。4.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，其制备步骤如下：(1)凝胶前体材料包括醛基化前体材料和氨基化前体材料的制备；(2)通过共价键或非共价键方式装载药物或细胞；(3)将载药的两种或两种以上的凝胶前体混合后，得到载药可注射原位水凝胶。在上述步骤中，凝胶前体材料的初始材料为高分子化合物，选自合成高分子化合物、多糖类高分子化合物、蛋白类高分子化合物。5.如权利要求4所述的载药可注射植入原位水凝胶，凝胶前体材料的初始材料为多糖类高分子化合物，进行醛基化和氨基化修饰得到凝胶前体材料，混合后胶凝形成稳定的凝胶。6.如权利要求4和5所述的载药可注射植入原位水凝胶，凝胶前体材料的初始材料为多糖类高分子化合物，分子量选自100kDa～1600kDa。7.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，装载药物或细胞，用于体内各种部位的注射，进行疾病治疗、预防和再生。8.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，装载药物的方式包括共价键结合方式和物理包裹方式。9.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，其体内植入方式是直接将凝胶前体材料注射到体内方式植入，注射方式选自凝胶前体材料混合后快速注射、双管注射装置直接注射。10.如权利要求1所述的载药可注射植入原位水凝胶，是阿霉素/吉西他滨可注射植入原位水凝胶，制备如下：用高碘酸钠氧化得到的醛基化透明质酸作为醛基化前体材料，用磷酸盐缓冲液溶解得到80mg/mL的醛基化透明质酸溶液，8mg/mL阿霉素溶液在搅拌条件下滴加至醛基化透明质酸溶液中，在37℃避光条件下搅拌12h，得到透明质酸-阿霉素共聚物溶液：另取盐酸吉西他滨及羧甲基壳聚糖用磷酸盐缓冲液溶解得到含2mg/mL吉西他滨和20mg/mL羧甲基壳聚糖的溶液，上述两种溶液等体积用两个注射器同时注射进体内空腔中，得到阿霉素/吉西他滨可注射植入原位水凝胶。2CN111228212A说明书1/7页载药可注射植入原位水凝胶技术领域[0001]本发明涉及医用植入制剂领域，特别涉及载药可注射植入原位水凝胶。背景技术[0002]癌症(恶性肿瘤)是严重威胁人类健康的重大疾病，具有高发病率和致死率。目前临床上常用的治疗手段主要包括手术、化疗和放疗。根据肿瘤大小以及病理分期，手术往往作为一线治疗方案。肿瘤手术切除后，肿瘤的原位复发及转移率较高，大约有70％的患者最终因复发、转移导致治疗失败，所以术后常采取放疗、化疗等方法抑制肿瘤复发与转移。放疗以及全身化疗的方式一般会造成严重毒副作用，降低患者的生活质量。因此需要一种新的给药方式提高药物疗效，减轻毒副作用。[0003]在病灶部位进行局部给药相对于全身给药方式，可能提高病灶部位的药物浓度，减少药物的全身分布，从而提高疗效和降低毒副作用。局部给药可能使药物在病灶部位长时间滞留，可做到一次植入后长时间释药和起效，避免频繁给药，提高了患者耐受性。局部给药剂型主要包括膜剂、纺丝、泡沫、水凝胶等。水凝胶一般呈现三维网状结构，生物相容性好，适合药物装载与释放，适合药物类型广泛，包括小分子药物、蛋白、核酸等。原位凝胶是流动