可注射水凝胶及制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109517162A(43)申请公布日2019.03.26(21)申请号201811384151.6(22)申请日2018.11.20(71)申请人南京工业大学地址211816江苏省南京市江北新区浦珠南路30号(72)发明人顾忠伟马胜男何一燕周洁张瑜芯(74)专利代理机构江苏致邦律师事务所32230代理人徐蓓尹妍(51)Int.Cl.C08G65/334(2006.01)C08J3/075(2006.01)C08L71/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图5页(54)发明名称可注射水凝胶及制备方法(57)摘要本发明公开了可注射水凝胶及制备方法，所述可注射水凝胶由6-氰基苯并噻唑CBT修饰的亲水性支化聚合物和两端半胱氨酸Cys修饰的小分子构成。本发明选用亲水的支状聚合物上面修饰的6-氰基苯并噻唑和小分子两端的半胱氨酸作为化学交联位点形成的水凝胶具有一定的强度，并且凝胶化的速率可控，其制备在生理条件下即可进行，不需要加入交联剂，毒副作用小，且反应具有专一性。获取的水凝胶具有良好的生物安全性和生物降解性，具有应用于药物载体和组织工程等方面的潜能。CN109517162ACN109517162A权利要求书1/1页1.一种可注射水凝胶，其特征在于，所述可注射水凝胶由6-氰基苯并噻唑CBT修饰的亲水性支化聚合物和两端半胱氨酸Cys修饰的小分子构成。2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述小分子为对基质金属蛋白酶或对谷胱甘肽敏感的小分子。3.根据权利要求2所述的所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述对基质金属蛋白酶敏感的小分子为多肽序列；所述对谷胱甘肽敏感的小分子为包含二硫键的胱胺。4.根据权利要求1所述的所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述亲水性支化聚合物为四臂聚乙二醇羧酸或八臂聚乙二醇羧酸。5.根据权利要求1所述的所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述亲水性支化聚合物分子量为5~40kDa。6.一种可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）对亲水性支化聚合物进行6-氰基苯并噻唑CBT修饰，获取组分A；2）在基质金属蛋白酶/谷胱甘肽敏感的小分子两端修饰巯基和氨基双保护的半胱氨酸；3）对步骤2）获取的产物进行脱保护，获取两端修饰半胱氨酸的小分子，为组分B；4）将组分A和组分B的溶液混合，制备获取三维空间网状结构的水凝胶。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中，CBT修饰亲水性支化聚合物的制备方式为：取亲水性支化聚合物溶于干燥的有机溶剂，以N-甲基吗啉和氯甲烷甲酯为活化剂，然后在反应液中加入6-氰基苯并噻唑反应，反应结束后产物溶液在乙醚中沉淀，离心，沉淀物用水溶解，透析，冻干得组分A。8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，巯基和氨基双保护的半胱氨酸为N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸；将小分子与N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸在缩合剂的条件下进行酰胺缩合反应，获取两端修饰N-叔丁氧羰基-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的小分子。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，脱保护的方法为：在三氟乙酸TFA的酸性条件下脱去巯基和氨基的保护基团，之后加入三异丙基硅烷以保护脱去保护后得到的中间体；旋蒸，乙醚沉淀，离心得到粗产品；之后水中透析纯化，冻干得组分B。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，将组分A与组分B分别在pH7.4的水中或者PBS磷酸盐缓冲液中溶解，之后将两者的溶解液均匀混合，得到化学交联的水凝胶。2CN109517162A说明书1/5页可注射水凝胶及制备方法技术领域[0001]本发明属于生物医学材料领域，具体涉及可注射水凝胶及制备方法。背景技术[0002]可注射水凝胶在用于生物医学应用方面具有许多优良的性质：例如微创、副作用小；同时，水凝胶作为载体不仅使各种生物活性分子和药物在组织有效的累积，还可以通过引入对pH、温度、酶和光敏感的化学键，使有效成分达到缓控释的目的。[0003]在生物医学应用中，可注射水凝胶作为一种理想的载体或支架，有以下基本要求：(i)适当的凝胶速率：快速凝胶化会在注射过程中引起针头堵塞，或导致严重的毒性和显著的热效应，在注射后引起局部细胞凋亡和组织坏死。缓慢凝胶化可导致包封在水凝胶中的药物或细胞快速扩散到周围区域并降低治疗效果；(ii)合适的机械强度以抵抗损伤区域中的高压以及避免嵌入的生物分子或细胞发生突释；(iii)优异的生物相容性以支撑细胞生长，同时调节细胞分化。[0004]制备可注射的水凝胶通常有以下三种方法：(i)聚合物或多肽对pH，温度和光刺激发生响应性自组装；(ii)乙烯基功能化的PEG，