一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111840208A(43)申请公布日2020.10.30(21)申请号202010756405.3(22)申请日2020.07.31(71)申请人北京丰帆生物医药科技有限公司地址100070北京市丰台区航丰路8号院3号楼5层B5268室(72)发明人冯帆王涛王正帅梁尔光(74)专利代理机构北京远大卓悦知识产权代理事务所(普通合伙)11369代理人卞静静(51)Int.Cl.A61K9/00(2006.01)A61K31/44(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图3页(54)发明名称一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供了一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途，使索拉非尼在肿瘤组织内的单次注射即能够实现长效抑制HCC细胞增殖与成瘤作用。同时，药物释放实验明确证实，索拉非尼的微晶制剂能够保证药物在肿瘤组织内部的较长期留存。尽管索拉非尼的溶解度与生物利用度有限，但将其制备为微晶制剂后能够对其性质进行一定程度的改善，通过控制微晶的粒径也能够对药物的释放速率进行调整。CN111840208ACN111840208A权利要求书1/1页1.一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)制备药物溶液：将索拉非尼粉末加入到含有吐温80的生理盐水中，并缓慢搅拌至其充分混合，获得药物粗混悬液；2)将步骤1)所得药物粗混悬液进行研磨，得到所述索拉非尼微晶制剂。2.根据权利要求1所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤1)中所述吐温80的体积浓度为5-8％。3.根据权利要求2所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤1)中所述索拉非尼与含有吐温80的生理盐水的用量比为20-100g:1L。4.根据权利要求1所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法，其特征在于：在步骤2)中所述研磨依次包括第一研磨和第二研磨，所述第一研磨为将所述药物溶液加入高速剪切机中，以10000rpm速度预分散10分钟；当压力到500bar时，再预研磨5min，得到药物混悬液；所述第二研磨为将所述药物混悬液加入到湿磨机的研磨釜中，从最低档的研磨压力起始，逐渐提高研磨的压力，每研磨5min，压力升高100bar，当研磨压力最终达到500bar时，继续研磨5min，即得索拉非尼的微晶制剂。5.一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：使用根据权利要求1-4任一项所述的一种索拉非尼微晶制剂的制备方法制备而成。6.根据权利要求5所述的一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：所述索拉非尼的微晶制剂载药量为20mg/ml及以上。7.根据权利要求5所述的一种索拉非尼微晶制剂，其特征在于：其X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.60±0.2°，8.80±0.2°，9.77±0.2°，12.24±0.2°，14.43±0.2°，15.16±0.2°，17.73±0.2°，18.05±0.2°，19.69±0.2°，21.03±0.2°，23.39±0.2°，23.79±0.2°，24.93±0.2°，25.97±0.2°，28.30±0.2°，29.00±0.2°，32.80±0.2°处有特征峰。8.根据权利要求5-7任一项所述的索拉非尼微晶制剂在用作抗肿瘤药物中的用途。9.根据权利要求8所述的一种索拉非尼微晶制剂的用途，其特征在于，所述肿瘤为肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、胃腺癌、前列腺癌等。10.根据权利要求8所述的一种索拉非尼微晶制剂的用途，其特征在于，所述索拉非尼微晶制剂采用肿瘤内注射或介入治疗的方式给药。2CN111840208A说明书1/5页一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明属于化合物微晶技术领域，具体涉及一种索拉非尼微晶制剂及其制备方法和用途。背景技术[0002]对于大多数进展期肝癌患者，由于不适合手术等治疗，需要进行抗肿瘤药物治疗。但进展期肝细胞癌具有对传统细胞毒性化疗药(Cytotoxicchemotherapies)多药耐药特性(Multi-DrugResistance，MDR)，这为进展期肝细胞癌的临床诊疗带来了重重阻碍。临床使用的唯一的一线治疗药物，分子靶向治疗代表药物是索拉非尼(索拉非尼)。但目前索拉非尼分子靶向治疗仍存在诸多不足：患者对索拉非尼敏感性差异仍无公认或可靠的指示分子，分子靶向治疗过程中会出现药物耐受，其机制也不完全清楚。单纯依赖合成与筛选新型化学药物分子等效率不高、成本极大，且无法克服药物耐受的问题；索拉非尼治疗时，患者必须口服大量药物(超过800mg每日)，这对患者身体机能造成巨大损害，同时也为患者加重经济负担；通过对