硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109535152A(43)申请公布日2019.03.29(21)申请号201710864542.7(22)申请日2017.09.22(71)申请人四川科瑞德制药股份有限公司地址646100四川省泸州市国家高新区医药产业园(72)发明人刘强维李晓莉傅霖陈刚(51)Int.Cl.C07D417/12(2006.01)A61K31/433(2006.01)A61P19/00(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图1页(54)发明名称硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供了一种硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途。本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，使用Cu-Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在11.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、26.7±0.2度有特征吸收峰，其化学纯度高、性质稳定、引湿性低，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明晶型A的制备工艺简单，反应时间短，对设备无特殊要求，产品收率高，适用于工业化生产。CN109535152ACN109535152A权利要求书1/1页1.一种硝酸替扎尼定晶型A，其特征在于：所述晶型A的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在11.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、26.7±0.2度有特征吸收峰；优选地，2θ衍射角还在13.2±0.2、18.8±0.2度有特征吸收峰；更优选地，2θ衍射角还在25.7±0.2、28.0±0.2、29.2±0.2、29.9±0.2度有特征吸收峰。2.根据权利要求1所述的硝酸替扎尼定晶型A，其特征在于：该晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。3.根据权利要求1或2所述的硝酸替扎尼定晶型A，其特征在于该晶型A的制备方法包括如下操作步骤：(a)、取替扎尼定，加入溶剂和浓硝酸，加热搅拌反应；(b)、降温析晶，过滤，洗涤，干燥，即得硝酸替扎尼定晶型A。4.根据权利要求3所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述溶剂选自C1～C4醇类、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或多种。5.根据权利要求3或4所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述替扎尼定与溶剂的质量体积比为1:10～1:100g/mL；优选为1:10～1:50g/mL。6.根据权利要求3～5任一项所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述浓硝酸与替扎尼定的摩尔比例为1:1～3:1，优选1:1～1.5:1。7.根据权利要求3～6任一项所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述加热搅拌反应在10～120℃的温度范围内进行；优选在室温～65℃的温度范围内进行。8.根据权利要求3～7任一项所述的硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(b)中，所述析晶在-10～40℃的温度范围内进行，优选在-5～15℃的温度范围内进行；所述析晶为静置或搅拌析晶中的任一种或组合；所述干燥为35℃真空干燥。9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1或2所述硝酸替扎尼定晶型A作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。10.权利要求1或2所述的硝酸替扎尼定晶型A在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾病的药物中的用途。2CN109535152A说明书1/10页硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明涉及一种硝酸替扎尼定晶型A以及该晶型的制备方法和用途，属于药物化学技术领域。背景技术[0002]替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，分子式：C9H8ClN5S，分子量：253.71，其化学结构式如下：[0003][0004]替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。[0005]作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。