烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111848710A(43)申请公布日2020.10.30(21)申请号202010843458.9(22)申请日2020.08.20(71)申请人深圳市迪克曼科技开发有限公司地址518000广东省深圳市坪山区坑梓街道坑梓中兴路14号中城生命科学园第一分园F栋4楼(72)发明人杨超文符定良王蕾宋家良(74)专利代理机构深圳市深可信专利代理有限公司44599代理人彭光荣(51)Int.Cl.C07H19/048(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称烟酰胺核糖及其还原态、盐的制备方法(57)摘要本发明属于有机合成技术领域，公开了一种烟酰胺核糖的制备方法，包括：使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，使中间体C与氧化剂反应得到中间体D的步骤，使中间体D脱保护基的步骤。本发明还公开了烟酰胺核糖还原态、烟酰胺核糖盐的制备方法。本发明的方法成功解决了三氟甲磺酸离子的残留问题，同时避免了由烟酰胺核糖还原态(NRH)直接氧化所导致的分解和氧化不彻底的问题，以及因此而导致产物纯化困难和带来的品质问题，该方法操作简单，成本较低，产品纯度高，容易实现工业化生产。CN111848710ACN111848710A权利要求书1/2页1.一种制备烟酰胺核糖的方法，所述方法包括：使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，使中间体C与氧化剂反应得到中间体D的步骤，使中间体D脱保护基的步骤，其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自二氧化锰、二氧化硒、高碘酸钠、醋酸钴、四氯苯醌、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌或二乙酰氧基碘苯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述中间体C与氧化剂反应时加入无机酸或有机酸作为稳定剂。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸或磷酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙二酸、异丁酸、L-抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸或草酸。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂为连二亚硫酸钠。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体C与氧化剂反应的条件为：中间体C与氧化剂的摩尔比为1：(1～10)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。8.一种制备烟酰胺核糖还原态的方法，所述方法包括：使中间体A在TMSOTf存在下与烟酰胺反应得到中间体B的步骤，使中间体B与还原剂、碱反应得到中间体C的步骤，使中间体C脱保护基的步骤，2CN111848710A权利要求书2/2页其中，R为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基或3,5-二硝基苯甲酰基。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述还原剂为连二亚硫酸钠；所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；中间体A与TMSOTf、烟酰胺的条件为：中间体A与TMSOTf、烟酰胺的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)，反应温度为-20～40℃，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；中间体B与还原剂、碱反应的条件为：中间体B与还原剂、碱的摩尔比为1：(1～5)：(1～10)，反应温度为0～60℃，反应溶剂选自水、乙醇或甲醇；中间体D脱保护基的条件为：中间体D与醇钠以摩尔比1：(1～5)在醇溶液中反应，反应温度为-20～40℃。10.一种制备烟酰胺核糖盐的方法，所述方法包括：根据权利要求1～7任一项所述的方法制备烟酰胺核糖，烟酰胺核糖与柠檬酸、苹果酸反应，得到烟酰胺核糖的苹果酸盐或柠檬酸盐；其中，X-指柠檬酸根、苹果酸根。3CN111848710