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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112500445A(43)申请公布日2021.03.16(21)申请号202011409671.5(22)申请日2020.12.04(71)申请人黄冈鲁班药业股份有限公司地址435503湖北省黄冈市黄州区火车站经济开发区扬鹰岭大道26号申请人上海医药工业研究院(72)发明人吴泰志杨小龙袁顺史银菲陆建吾梁小敏王印权李潇(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人崔佳佳马莉华(51)Int.Cl.C07H19/048(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07D213/82(2006.01)权利要求书2页说明书14页附图4页(54)发明名称β-烟酰胺核糖的制备方法(57)摘要本发明公开了一种β‑烟酰胺核糖的制备方法。本发明的方法以N‑三苯甲基‑3‑吡啶甲酰胺(式III所示化合物)和1,2,3,5‑四乙酰‑β‑D‑呋喃核糖(式II所示化合物)为原料,依次经过糖苷化缩合、脱乙酰基、脱三苯甲基反应制备β‑烟酰胺核糖(式I所示化合物)。本发明的方法具有收率高、操作简单、中间体及产物易于纯化等优点。本发明还提供了制备β‑烟酰胺核糖中利用的结构全新的中间体式III所示化合物、式IV所示化合物和式V所示化合物。CN112500445ACN112500445A权利要求书1/2页1.式I所示β‑烟酰胺核糖的制备方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括以下步骤:1)式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应,从而制得式III所示化合物;2)式III所示化合物与式II所示化合物经缩合反应得到式IV所示化合物;3)式IV所示化合物经水解反应得到式V所示化合物;4)式V所示化合物Ⅴ经脱保护得到式I所示β‑烟酰胺核糖。2.式III所示化合物:3.式III所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括利用式VI所示化合物与三苯甲胺发生酰胺化反应,从而制得式III所示化合物的步骤。4.式III所示化合物在制备式I所示β‑烟酰胺核糖中的用途。5.式IV所示化合物:2CN112500445A权利要求书2/2页6.式IV所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括将式III所示化合物与式II所示化合物在催化剂的作用下在非质子性溶剂S1中、于温度T1下进行缩合反应,从而制得式IV所示化合物。7.式IV所示化合物在制备式I所示β‑烟酰胺核糖中的用途。8.式V所示化合物:9.式V所示化合物的合成方法,所述方法的反应式如下所示:所述方法包括利用碱B2处理式IV所示化合物,在溶剂S2中、于温度T2下进行反应,得到式V所示化合物。10.式V所示化合物在制备式I所示β‑烟酰胺核糖中的用途。3CN112500445A说明书1/14页β‑烟酰胺核糖的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成领域。具体地说,本发明涉及β‑烟酰胺核糖的制备方法及其中涉及的全新结构的中间体。背景技术[0002]β‑烟酰胺核糖(NR)是维生素B3(烟酸)的一种衍生物,也是合成NMN的关键中间体。大量研究表明烟酰胺核糖可以增强机体的新陈代谢,在防止干细胞衰老、维持干细胞功能等方面初步显示有着重要应用,其研究对于再生医学领域具有重要的意义。其次在肝癌研究方面,结果显示通过饮食补充烟酰胺核糖,其能够阻止小鼠肝癌的发展,诱使肿瘤退缩。美国FDA已经审核通过了NR的安全性,可以按规定的含量加入到各种食品和饮料中。[0003][0004]目前有多篇文献报道该化合物的合成。合成此化合物的方法主要有下述3种,分别为以烟酰胺为起始物料和以烟酸乙酯为起始物料。[0005]第一种方法(BioorgandMedChemLett,2004,14,18,1135‑1137;Tetrahedron,2009,65,40,8378‑8383):以烟酰胺为起始物料,与四乙酰核糖或溴代乙酰核糖在催化剂作用下进行糖苷化缩合,氨解脱除乙酰保护基得到β‑烟酰胺核糖。[0006][0007]该路线中使用四乙酰核糖与硅烷化的烟酰胺(12)为原料先合成13,氨解后最终得到β‑烟酰胺核糖。实验中发现该方法存在以下缺陷:糖苷化产物(13)为铵盐水溶性大,与生成的无机盐及脱保护生成的三甲基硅醇[C3H10OSi,(CH3)3SiOH]分离困难,脱酰基保护的产物(化合物I)是水溶性的,反应产生的大量盐难以用常规方法从产物(化合物I)中除去,脱盐需要使用树脂柱层析洗脱,报道两步反应收率仅有43%。[0008]第二种方法(JMedChem,2007,50,26,6458‑6461;CN107613990A):以烟酸乙酯(33)为起始物料,与四乙酰核糖(化合物II)在催化剂作用下进行糖苷化缩合,氨解脱除乙酰保护基同时发生氨