聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113197860A(43)申请公布日2021.08.03(21)申请号202110470598.0A61P35/00(2006.01)(22)申请日2021.04.28A61N5/10(2006.01)(71)申请人苏州大学地址215137江苏省苏州市相城区济学路8号(72)发明人孟凤华郑欢曲艳钟志远(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司32103代理人孙周强陶海锋(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61K47/60(2017.01)A61K47/69(2017.01)A61K31/7084(2006.01)权利要求书1页说明书14页附图12页(54)发明名称聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用。将STING激动剂溶液加入缓冲溶液中，再加入聚合物溶液，搅拌后透析，得到聚合物囊泡纳米STING激动剂。本发明的聚合物囊泡纳米STING激动剂由聚合物囊泡装载STING激动剂组成；聚合物囊泡的粒径小，可高效装载STING激动剂，并且具有高生物安全性、载药稳定性以及还原响应性，这是首次用囊泡装载STING激动剂并联合放射用于恶性黑色素瘤的治疗，聚合物囊泡的纳米级特性提高了抗原递呈细胞（APC）对STING激动剂的摄取，延长了其在肿瘤部位的滞留，大大提高了STING激动剂的免疫活性，增强STING通路的激活。CN113197860ACN113197860A权利要求书1/1页1.聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述聚合物囊泡纳米STING激动剂由聚合物囊泡载体装载STING激动剂组成；所述聚合物包括亲水链段、疏水链段以及阳离子片段；所述疏水链段的侧链为双硫键。2.根据权利要求1所述聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述聚合物的化学结构式如下：R为亲水链段；T链段与侧链含双硫键的碳酸酯链段组成疏水链段；T为环酯单体或者环碳酸酯单体形成的单元；P为阳离子片段；y、z表示重复单元。3.根据权利要求2所述聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述亲水链段的分子量为3000～10000Da；疏水链段的分子量为亲水链段分子量的2.1～8.0倍；侧链含双硫键的碳酸酯链段的分子量为T链段分子量的10%～35%；阳离子片段的分子量为亲水链段分子量的5%～30%。4.根据权利要求2所述聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述亲水链段为聚乙二醇。5.根据权利要求1所述聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述STING激动剂为环二核苷酸。6.根据权利要求1所述聚合物囊泡纳米STING激动剂，其特征在于，所述阳离子片段为聚乙烯亚胺或者精胺。7.权利要求1所述聚合物囊泡纳米STING激动剂在制备抗肿瘤药物中的应用。8.权利要求1所述聚合物囊泡纳米STING激动剂的制备方法，其特征在于，将STING激动剂溶液加入缓冲溶液中，再加入聚合物溶液，搅拌后透析，得到聚合物囊泡纳米STING激动剂。9.权利要求1所述聚合物囊泡作为STING激动剂纳米载体的应用。10.权利要求1所述聚合物在制备STING激动剂纳米药物中的应用。2CN113197860A说明书1/14页聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用技术领域[0001]本发明属于纳米药物技术，具体涉及聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用。背景技术[0002]STING通路的激活可增强机体抗肿瘤的免疫能力，是肿瘤免疫治疗的一种有前途的方法。有研究表明，STING激动剂有利于促进TME中T细胞的浸润以及抗肿瘤免疫治疗。除了天然的cGAMP，病毒、脂质体和环状二核苷酸（CDN）也是STING通路的激动剂，目前主要研究的是CDN，如合成的cGAMP、cdiAMP等。但CDN作为带负电荷、亲水性强的小分子，不容易穿过细胞膜进入APC，还容易被酶解，此外，CDN在体内容易随机扩散和清除，药代动力学差，其全身扩散还可能引起细胞因子风暴。抗肿瘤纳米药物的研发方兴未艾。阳离子聚合物尤其是聚乙烯亚胺（PEI）具有出色的压缩/复合核酸的能力和内涵体/溶酶体逃逸能力，常用于核酸类药物的递送。然而，高分子量PEI的转染能力强，毒性也高，阻碍了其实际体内应用。低分子量PEI毒性虽低但转染效率也低。精胺（SP）是人体内源性多肽小分子阳离子化合物，安全性更高。如何高效低毒地装载CDN并高效释放到APC细胞、激活STING通路引发高效抗肿瘤免疫应答是一个挑战。发明内容[0003]本发明公开了聚合物囊泡纳米STING激动剂及其制备方法与应用，解决了高效核酸药物递送与