一种比阿培南粗品的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114349772A(43)申请公布日2022.04.15(21)申请号202011087555.6(22)申请日2020.10.13(71)申请人珠海联邦制药股份有限公司地址519040广东省珠海市金湾区三灶镇安基路2428号(72)发明人何晨黄颜炯刘翔粟立山韩玉波(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人王洋(51)Int.Cl.C07D519/06(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图4页(54)发明名称一种比阿培南粗品的精制方法(57)摘要本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。本发明通过优化比阿培南的精制工艺，采用将料液向析晶剂中滴加的反析方式，在不同温度条件下分阶段析晶。第一次析晶的温度为‑10‑10℃，在较低温度下析晶，可使晶体较快析出，易于控制晶体的型态，得到的产品晶体粒度小；第二次析晶的温度为5‑30℃，在较高温度下析晶，可降低产品的溶媒残留。采用本发明方法制得的产品复溶时间短，纯度高，产率高，稳定性好，产品晶型与原研一致，为产品一致性评价提供了有力保障。CN114349772ACN114349772A权利要求书1/1页1.一种比阿培南粗品的精制方法，其特征在于，所述的精制方法包括如下步骤：S1.将部分或全部比阿培南粗品加至注射用水中，搅拌溶清得混合物；S2.将混合物直接过滤得料液；或向混合物中加入活性炭，搅拌溶解后过滤，得料液；S3.向-10-10℃的析晶剂中滴加料液，得反应体系；S4.将反应体系的温度调整并保持在5-30℃；若步骤S1中为部分比阿培南粗品，则将剩余比阿培南粗品按照步骤S1、S2制得料液；向反应体系中滴加此步骤所得料液；若步骤S1中为全部比阿培南粗品，则步骤S3中滴加的料液为部分料液；向反应体系中滴加剩余料液；S5.保持反应体系温度在5-30℃，滴加完毕后养晶0-3h，向反应体系中滴加剩余析晶剂；滴毕后调整温度并保持在0-30℃，养晶0-8h；S6.过滤干燥得到比阿培南精制品。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S1中所述的注射用水与比阿培南粗品的质量比为30-60：1；所述注射用水的温度为10-50℃。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S2中所述的活性炭与比阿培南粗品的质量比为0.01-0.2：1。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S3中析晶剂的温度为-1-6℃。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S3中所述的析晶剂占析晶剂总量的10-100％。6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S4中，若步骤S1中为全部比阿培南粗品，则步骤S3中滴加的料液为料液总量的5-50％。7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S4、S5中的反应体系的温度为15-28℃。8.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤S5中，向反应体系中滴加剩余析晶剂后，控制温度保持在0-5℃。9.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的析晶剂与注射用水总的体积比为2-6：1。10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述的析晶剂为丙酮、乙醇或异丙醇中一种或几种。2CN114349772A说明书1/7页一种比阿培南粗品的精制方法技术领域[0001]本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种比阿培南粗品的精制方法。背景技术[0002]比阿培南，英文名称：biapenem，化学名称：(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐。比阿培南是1β-甲基碳青霉烯类抗生素，由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市。在临床上广泛应用于革兰氏阴性需氧菌、革兰氏阳性需氧菌引起的急慢性感染，对革兰氏阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰氏阳性菌的活性与亚胺培南相似，对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效。[0003]目前制备比阿培南常用的方法是通过纯化水溶解比阿培南粗品，然后使用乙醇或丙酮析出比阿培南固体。但这些方法存在着产品复溶时间长、产率低，操作不方便等问题。[0004]如专利CN201110424832.2公开了一种比阿培南结晶体及其制备方法，其实施例3中公开了将比阿培南粗品10g投入到注射用水500mL中(温度控制在5-15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40min，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇：丙酮＝2：1的混合溶液3000mL，搅拌控温(5