一种羟氯喹粗品的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113149904A(43)申请公布日2021.07.23(21)申请号202110231238.5(22)申请日2021.03.02(71)申请人南京海纳医药科技股份有限公司地址210009江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号15层申请人南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司(72)发明人韩成群王华娟(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图3页(54)发明名称一种羟氯喹粗品的精制方法(57)摘要本发明提供一种羟氯喹粗品的精制方法，它包括两次精制过程，在第一次精制的过程中，通过控制衍生化试剂的用量和衍生化反应的温度，将杂质III转化为容易除去的新杂质，再通过重结晶的方式除去新杂质，而有效成分羟氯喹几乎不参与衍生化反应，实现对羟氯喹粗品的一次精制，在一次精制品中几乎不存在杂质III，羟氯喹的损失低，收率达到90％以上，纯度达到99.5％以上。在第二次精制的过程中，采用简单的重结晶的方式，羟氯喹的收率高，收率达到95％左右，纯度达到99.9％。CN113149904ACN113149904A权利要求书1/1页1.一种羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，它包括以下步骤：(1)一次精制：将羟氯喹粗品和乙酸乙酯搅拌混合，在搅拌的同时升温至60℃～80℃，待羟氯喹粗品完全溶解后，向其中加入衍生化试剂维持温度在60℃～80℃的条件下进行衍生化反应，待反应完成后，将得到的反应液在20℃～40℃的条件下进行搅拌析晶，再过滤，洗涤，干燥，得到一次精制品；所述衍生化试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、Boc酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、氯苄或溴苄；所述衍生化试剂的质量为所述羟氯喹粗品总质量的0.5％～1.8％；所述羟氯喹粗品中包含杂质III，该羟氯喹粗品的纯度为90.5％～99.5％，杂质III的含量为0.2％～1.0％，其结构式如下：(2)二次精制：将步骤(1)中得到的一次精制品与和乙酸乙酯搅拌混合，在搅拌的同时升温至60℃～80℃，待一次精制品完全溶解后，将得到的混合溶液维持温度在20℃～40℃的条件下进行搅拌析晶，再过滤，洗涤，干燥，得到二次精制品。2.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，所述羟氯喹粗品的纯度为97.5％～99.0％，杂质III的含量为0.3％～0.5％。3.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述衍生化试剂为乙酸酐或丁酰氯；所述衍生化试剂的质量为所述羟氯喹粗品总质量的0.6％～1.6％。4.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述羟氯喹粗品与乙酸乙酯的质量体积比为4～15g/ml，优选为5～10g/ml。5.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，将羟氯喹粗品和乙酸乙酯搅拌混合，在搅拌的同时升温至65℃～75℃。6.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，衍生化反应的温度为65℃～75℃；反应时间为0.5～2小时，优选为1小时。7.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，将步骤(1)中得到的一次精制品和乙酸乙酯搅拌混合，在搅拌的同时升温至65℃～75℃。8.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述一次精制品与乙酸乙酯的质量体积比为4～10g/ml，优选为5g/ml。9.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，搅拌析晶的温度为25℃～30℃，搅拌析晶的时间为2～4小时，优选为3小时；在步骤(2)中，搅拌析晶的温度为20℃～25℃，搅拌析晶的时间为2～4小时，优选为3小时。10.根据权利要求1所述的羟氯喹粗品的精制方法，其特征在于，在步骤(1)和步骤(2)中，洗涤时，采用乙酸乙酯洗涤；干燥时，在40～60℃的条件下进行鼓风干燥；优选地，干燥温度为50～55℃。2CN113149904A说明书1/9页一种羟氯喹粗品的精制方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种羟氯喹粗品的精制方法。背景技术[0002]硫酸羟氯喹(HydroxychloroquineSulfate,HCQ),化学名：2‑[[4‑[(7‑氯‑4‑喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]‑乙醇硫酸盐。由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，1998年5月29日获得FDA批准，用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，其化学结构如下：[0003][0004]系统性红斑狼疮(SystemicLupusEryt