一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114478575A(43)申请公布日2022.05.13(21)申请号202011262612.X(22)申请日2020.11.12(71)申请人上海迪赛诺生物医药有限公司地址201203上海市浦东新区中国（上海）自由贸易试验区张衡路1479号1幢申请人上海迪赛诺药业股份有限公司上海迪赛诺化学制药有限公司江苏普信制药有限公司(72)发明人赵楠胡文军刘晓雨魏俊杰(74)专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所(普通合伙)31258专利代理师何葆芳(51)Int.Cl.C07D498/14(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图8页(54)发明名称一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法，所述巴洛沙韦酯晶型D为巴洛沙韦酯的无水无溶剂化物晶型，其在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、10.8°、13.2°、14.3°、14.8°和16.2°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。本发明的研究结果显示：所述巴洛沙韦酯晶型D的晶习为细长的针状结晶，溶剂容易通过真空干燥除去，干燥后即可得到纯度高达99.5％、杂质残留及溶剂限度均符合原料药质量标准且稳定性、分散性和流动性及可压性均非常好的晶体颗粒，非常适合用作片剂的生产原料；并且，本发明所述巴洛沙韦酯晶型D在模拟胃、肠液的pH环境中具有优于现有晶型的溶解度，非常有利于口服制剂的吸收利用。CN114478575ACN114478575A权利要求书1/1页1.一种巴洛沙韦酯晶型D，为巴洛沙韦酯的无水无溶剂化物晶型，其特征在于：在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、10.8°、13.2°、14.3°、14.8°和16.2°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型D，其特征在于：在X-射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、9.8°、10.8°、11.7°、13.2°、14.3°、14.8°、15.8°、16.2°、16.5°、17.3°、17.5°、17.8°、18.8°、20.2°、21.6°、21.9°、22.3°、24.2°、24.4°、26.5°、28.0°、28.3°、29.7°和31.5°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。3.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型D，其特征在于：所述巴洛沙韦酯晶型D的DSC谱图中，在235℃具有吸热峰。4.一种制备权利要求1所述的巴洛沙韦酯晶型D的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：a)在20～50℃的溶解温度下，将巴洛沙韦酯原料溶解于由二氯甲烷与酯类溶剂按体积比为1.0:(0.5～2.5)形成的混合溶剂中，得到澄清溶液；b)然后向上述体系中滴加正庚烷，搅拌使析晶；c)过滤收集析出的晶体；d)对步骤c)所得晶体于50～100℃真空干燥6～15小时，即得巴洛沙韦酯晶型D。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述的溶解温度为20～40℃。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述的巴洛沙韦酯原料的型态为无定型或已知的任意一种晶型或它们的混合物。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述的巴洛沙韦酯原料与所述的混合溶剂的质量体积比为1克:(8～15)毫升。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述混合溶剂中的二氯甲烷与酯类溶剂的体积比为1.0:(0.8～1.2)。9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，所述的酯类溶剂选自苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸丁酯中的至少一种。10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤b)中，使用的正庚烷的体积与步骤a)中使用的混合溶剂的体积之比为(1～1.2):1。2CN114478575A说明书1/6页一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法技术领域[0001]本发明是涉及一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法，属于药物化学技术领域。背景技术[0002]巴洛沙韦酯(BaloxavirMarboxil)是日本盐野义制药(Shionogi)公司研发的抗流感新药，其商品名为Xofluza。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的口服新药，它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，该药于2018年2月获日本批准用于成人及儿科患者A型和B型流感的治疗，并于2018年10月获FDA批准上市用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。[0003]巴洛沙韦酯是前体药物，进入体内水解为活性物质