一种葡萄糖响应胰岛素微针贴片及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114601918A(43)申请公布日2022.06.10(21)申请号202210424653.7(22)申请日2022.04.22(71)申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号(72)发明人张鹏宗其达(74)专利代理机构沈阳东大知识产权代理有限公司21109专利代理师马海芳(51)Int.Cl.A61K38/28(2006.01)A61K9/00(2006.01)A61K47/61(2017.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图4页(54)发明名称一种葡萄糖响应胰岛素微针贴片及其制备方法(57)摘要一种葡萄糖响应胰岛素微针贴片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该葡萄糖响应胰岛素微针贴片的针体部分作为葡萄糖响应控释元件和葡萄糖酸胰岛素的载体；其包括骨架载体、葡萄糖敏感因子和葡萄糖酸胰岛素；骨架载体选用的材料为苯硼酸或苯硼酸衍生物修饰的甲基丙烯酰化透明质酸，葡萄糖敏感因子为基于接枝在甲基丙烯酰化透明质酸上的苯硼酸或苯硼酸衍生物和葡萄糖酸胰岛素上的邻二醇形成可逆共价键。通过甲基丙烯酰化透明质酸的合成、苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化透明质酸的合成、葡萄糖酸胰岛素的合成、制备葡萄糖响应胰岛素微针贴片。该葡萄糖响应胰岛素微针贴片是一种制备方法简单、智能释放、高载药量、低残留的胰岛素微针贴片。CN114601918ACN114601918A权利要求书1/2页1.一种葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其特征在于，该葡萄糖响应胰岛素微针贴片包括微针针体和基底；在基底上设置有微针针体，微针针体包括骨架载体、葡萄糖敏感因子和葡萄糖酸胰岛素；微针针体作为葡萄糖响应控释元件和葡萄糖酸胰岛素的载体；所述的骨架载体选用的材料为苯硼酸或苯硼酸衍生物修饰的甲基丙烯酰化透明质酸；所述的葡萄糖敏感因子为基于接枝在甲基丙烯酰化透明质酸上的苯硼酸或苯硼酸衍生物和葡萄糖酸胰岛素上的邻二醇形成可逆共价键；基底选用苯硼酸或苯硼酸衍生物修饰的甲基丙烯酰化透明质酸、或甲基丙烯酰化透明质酸。2.根据权利要求1所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其特征在于，苯硼酸或苯硼酸衍生物修饰的甲基丙烯酰化透明质酸中，甲基丙烯酸接枝率为30％‑100％；苯硼酸或苯硼酸衍生物的接枝率为20％‑70％。3.根据权利要求1所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其特征在于，所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其微针针体能够通过葡萄糖响应控释元件智能调节胰岛素释放，其释放量为0‑70％；所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片的载药量为能够通过调整葡萄糖酸胰岛素用量调整，载药量为4U～20U。4.根据权利要求1所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其特征在于，所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片，其微针针体为阵列分布，微针针体的针长500‑1000μm，微针针体的底部直径150‑350μm。5.权利要求1‑4任意一项所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：甲基丙烯酰化透明质酸的合成将透明质酸和甲基丙烯酸酐作为原料，在极性溶剂中发生反应，得到甲基丙烯酰化透明质酸；S2：苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化透明质酸的合成将苯硼酸或苯硼酸衍生物、甲基丙烯酰化透明质酸在极性溶剂中反应，得到苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化透明质酸；S3：合成葡萄糖酸胰岛素将葡萄糖酸活化处理后，得到活化后的葡萄糖酸；将活化后的葡萄糖酸和胰岛素，在极性溶剂中，通过酰胺化反应连接，得到葡萄糖酸胰岛素；S4：制备葡萄糖响应胰岛素微针贴片将苯硼酸修饰的甲基丙烯酰化透明质酸和葡萄糖酸胰岛素混合，并加入光引发剂，得到载药水凝胶；将载药水凝胶加入微针模具的针体部分中，将甲基丙烯酰化透明质酸加入微针模具的基底部分中，将装有物料的模具，干燥脱模，再置于紫外灯下照射交联固化，得到葡萄糖响应胰岛素微针贴片。6.根据权利要求5所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片的制备方法，其特征在于，所述的透明质酸选用的重均分子量的范围为40‑5000kD；和/或，反应条件为0～10℃，反应过程中控制pH为8～10，反应时间24～30h；2CN114601918A权利要求书2/2页和/或，极性溶剂选用水和二甲基甲酰胺的混合溶液；和/或，按摩尔比，甲基丙烯酸酐：透明质酸＝(1‑10)：1。7.根据权利要求5所述的葡萄糖响应胰岛素微针贴片的制备方法，其特征在于，反应选用的催化剂为氯化4‑(4,6‑二甲氧基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉，按摩尔比，催化剂：苯硼酸＝(1‑3)：1；和/或，反应条件为弱酸性条件，pH为5～7；和/或，极性溶剂选用水、或水和二甲基甲酰胺的混合物；和/或，苯硼酸或苯硼酸衍生物：甲基丙烯酰化透明质酸＝(1‑5)：1。8.根据权利要求5所述的葡萄糖响应胰岛