一种咪达唑仑新晶型及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115385918A(43)申请公布日2022.11.25(21)申请号202211025401.3(22)申请日2022.08.25(66)本国优先权数据202110987726.92021.08.26CN(71)申请人成都硕德药业有限公司地址610200四川省成都市成都天府国际生物城（双流区生物城中路二段18号）(72)发明人黄翠谷慧科陈洪王颖(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图5页(54)发明名称一种咪达唑仑新晶型及其制备方法(57)摘要本申请涉及药物晶型领域，具体涉及咪达唑仑晶型A、B及其制备方法。本发明所得到的式(I)化合物的晶型A具备良好的物理稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，更适合于大规模生产放大。CN115385918ACN115385918A权利要求书1/1页1.一种式(I)所示化合物的晶型A，其X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为11.64±0.2°、13.26±0.2°、14.76±0.2°、18.12±0.2°、20.72±0.2°、23.30±0.2°、25.30±0.2°、26.78±0.2°和28.96±0.2°处有特征峰。2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述式(I)所示化合物晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。3.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热图谱在162.03℃±3℃范围内具有最大吸热峰值，优选为晶型A的差示扫描量热图谱如图2所示。4.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析图谱在30‑120℃范围内无明显失重，优选为晶型A的热重分析图谱如图3所示。5.如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的单晶结构如图4所示。6.一种如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将咪达唑仑加入到有机溶剂中，在室温下混悬24h，得到晶型A。7.如权利要求6所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈。8.一种如权利要求1所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将咪达唑仑溶解在二元有机溶剂中，在室温下挥发，得到晶型A。9.如权利要求8所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述二元有机溶剂选自丙酮/乙酸乙酯、丙酮/乙酸异丙酯、丙酮/甲基叔丁基醚、丙酮/甲苯、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/乙酸异丙酯、四氢呋喃/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/甲苯、1,4‑二氧六环/乙酸乙酯、1,4‑二氧六环/乙酸异丙酯、1,4‑二氧六环/甲基叔丁基醚或1,4‑二氧六环/甲苯。10.如权利要求9所述的式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，其特征在于，所述二元有机溶剂的体积比1:4～1:2。2CN115385918A说明书1/9页一种咪达唑仑新晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物晶型领域，具体涉及咪达唑仑晶型A、B及其制备方法。背景技术[0002]药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。[0003]咪达唑仑(Midazolam)口服溶液是由罗氏制药开发，于1998.10.15在美国上市，用于儿科患者(6个月‑16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑的化学名称为8‑氯‑6‑(2‑氟苯基)‑1‑甲基‑4H‑咪唑并[1,5‑][1,4]苯并二氮杂卓，其结构式如式(I)所示：[0004][0005]意大利合成制造公司的专利CN102241679B公开了咪达唑仑的制备方法，但是该专利并未记载咪达唑仑的晶型信息，目前也尚未发现其它关于咪达唑仑晶型的报道，因此有必要开发一种制备方法简单、稳定性高、适于工业化生产的咪达唑仑新晶型。发明内容[0006]本发明旨在提供一种咪达唑仑晶型A和晶型B，其中晶型A具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。[0007]本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为11.64、13.26、14.76、18.12、20.72、23.30、25.30、26.78和28.96处有特征峰，2θ角的误差范围为±0.2°。[0008]优选地，晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所示。[0009]