一种咪达唑仑的制备方法及其中间体.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114773348A(43)申请公布日2022.07.22(21)申请号202210576934.4(22)申请日2022.05.25(66)本国优先权数据202111023875.X2021.09.02CN(71)申请人成都硕德药业有限公司地址610200四川省成都市成都天府国际生物城（双流区生物城中路二段18号）(72)发明人汪永强乔旋申茂昌钱盛友乔智涛陈洪王颖(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07D243/16(2006.01)C07D339/06(2006.01)C07D317/28(2006.01)C07D327/04(2006.01)权利要求书2页说明书13页(54)发明名称一种咪达唑仑的制备方法及其中间体(57)摘要本发明属于药物化学制备领域，公开了一种咪达唑仑的制备方法及其中间体M2。本发明所提供的制备方法为：以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或巯基取代的醇进行反应，得到中间体M2经还原胺化或先形成亚胺再还原，在酸性条件下脱保护基，原位碱化关环反应后，再与原乙酸酯反应，最后氧化得到咪达唑仑。本发明的制备方法具有步骤简短、收率高、反应条件温和、后处理简便、避免了传统路线涉及的危险反应、危险试剂、管制试剂和基因毒性杂质，因此操作及产品的安全性较高、有利于工业化大规模生产。CN114773348ACN114773348A权利要求书1/2页1.一种中间体M2，其中，所述X，Y分别独立地选自O或S，n取自1‑3；R，R’分别独立地选自烷氧羰基或酰基。2.如权利要求1所述中间体M2，其特征在于，所述烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，酰基为三氟乙酰基；优选地，所述烷氧羰基为叔丁氧羰基。3.一种如权利要求1所述中间体M2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；2)在反应溶剂中，M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2。4.如权利要求3所述中间体M2的制备方法，其特征在于，第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇为2‑巯基乙醇或2‑巯基丙醇。5.如权利要求3所述中间体M2的制备方法，其特征在于，第2)步所述反应溶剂为甲苯、二甲苯或均三甲苯；第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3‑二胺基丙酮，R，R’限定如权利要求1中R，R’的定义；第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。6.一种如权利要求1所述中间体M2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或者巯基取代的醇生成中间体M1；2)在反应溶剂中，M1与SM2在布朗斯特酸及还原剂的作用下，还原胺化得到M2。7.如权利要求6所述中间体M2的制备方法，其特征在于，第1)步所述醇为乙二醇或丙二醇，硫醇为乙二硫醇或丙二硫醇，巯基取代的醇为2‑巯基乙醇或2‑巯基丙醇。8.如权利要求6所述中间体M2的制备方法，其特征在于，第2)步所述反应溶剂为1,2‑二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲苯；第2)步所述SM2为烷氧羰基或酰基保护的1,3‑二胺基丙酮，R，R’限定如权利要求1中R，R’的定义；第2)步所述布朗斯特酸选自醋酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、浓盐酸、氢溴酸或浓硫酸；第2)步所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼氢化钠。2CN114773348A权利要求书2/2页9.一种以M2为中间体制备咪达唑仑的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)中间体M2在布朗斯特酸以及碱的作用下得到M3；2)M3与原乙酸三甲酯反应得到M4；3)M4经氧化剂氧化得到咪达唑仑。10.如权利要求9所述中间体M2制备咪达唑仑的方法，其特征在于，第1)步所述布朗斯特酸选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或高氯酸；第1)步所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、二乙胺或二甲胺。11.如权利要求9所述的中间体M2制备咪达唑仑的方法，其特征在于，第3)步所述氧化剂选自二氧化锰和/或二甲基亚砜。12.一种咪达唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以SM1作为起始物料，与醇、硫醇或巯基取代的醇生成中间体M1；2)M1与SM2在布朗斯特酸及还原剂的作用下，还原胺化得到M2；或M1与SM2先形成亚胺，再在还原剂的作用下还原得到中间体M2；3)中间体M2在布朗斯特酸以及碱的作用下关环得到M3；4)M3与原乙酸三甲酯反应得到M4；5)M4经氧化得到咪达唑仑。3CN114773348A说明书1/13页一种咪达唑仑的制备方法及其中间体技术领域[0001]本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种咪达唑仑的制备方法及其中间体。背景技术[0002]苯并