一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115232132A(43)申请公布日2022.10.25(21)申请号202210877782.1(22)申请日2022.07.25(71)申请人福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司地址401121重庆市渝北区黄杨路2号(72)发明人樊启海张波谭月陈宇航卢泽男徐霞石瑞娜(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图3页(54)发明名称一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法(57)摘要本发明公布了一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法。本发明公布的制备方法在酯类溶剂中溶解，采用盐酸成盐，所获得的成品不仅晶型稳定，而且纯度高、收率高，经济环保、尤其适合工业化放大生产，利于药物制剂开发。CN115232132ACN115232132A权利要求书1/1页1.一种盐酸咪达唑仑G晶型，其特征在于：其X‑射线粉末衍射2θ角在13.3±0.2、13.7±0.2、17.4±0.2、19.4±0.2、19.8±0.2、21.1±0.2、21.7±0.2、22.8±0.2、24.4±0.2、25.4±0.2、25.8±0.2、26.9±0.2、27.4±0.2和28.3±0.2处有特征峰。2.2cm‑1、2929±2cm‑1、2860±2cm‑1、1613±2cm‑1、1570±2cm‑1、1509±2cm‑1、1453±2cm‑1、1415±2cm‑1、1335±2cm‑1、1036±2cm‑1、688±2cm‑1处显示特征峰。3.权利要求1所述的G晶型，其特征在于：其拉曼光谱在3070±2cm‑1、2990±如权利要求1所述的G晶型，其特征在于：其红外吸收光谱在1624cm‑1、1508cm‑1，1450cm‑1、1485cm‑1、1313cm‑1、1215cm‑1、1101cm‑1、937cm‑1、769cm‑1、750cm‑1处有特征峰，谱带的波数误差约为规定值的0.5%。4.一种盐酸咪达唑仑G晶型，其特征在于：其X‑射线粉末衍射2θ角在13.3±0.2、如如权利要求1所述的G晶型，其DSC的吸热峰值为254℃~259℃。5.一种权利要求1‑4的盐酸咪达唑仑G晶型的制备方法，包括以下步骤：a.将咪达唑仑溶解于酯类溶剂中；b.向上述溶清液中缓慢加入浓盐酸或浓盐酸与酯类溶剂的混合溶剂；c.搅拌析晶；d.过滤，洗涤滤饼，干燥，即得盐酸咪达唑仑G晶型。6.根据权利要求5所述的制备方法，步骤a和步骤b中所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯，优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酯异丙酯。7.根据权利要求5所述的制备方法，步骤a中，溶解温度为0℃~80℃，优选10℃~30℃。8.根据权利要求5所述的制备方法，步骤b中，所述缓慢加入浓盐酸为滴加入浓盐酸，滴加温度为为‑10℃~40℃，优选0℃~30℃，其中，盐酸摩尔量是咪达唑仑投料量的0.90~1.20当量，优选为0.95当量~1.05当量。9.根据权利要求5所述的制备方法，步骤c中所述析晶，其析晶温度为‑10℃~40℃，优选0℃~30℃。10.根据权利要求5所述的制备方法，步骤d中所述干燥为减压干燥，干燥温度为40~120℃，优选80~100℃。2CN115232132A说明书1/7页一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种盐酸咪达唑仑G晶型及其制备方法。背景技术[0002]咪达唑仑化学名为8‑氯‑6‑(2‑氟苯)‑1‑甲基‑4H‑咪唑并(1,5‑α)(1,4)苯并二氮杂卓，是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮卓类受体激动剂，1983年在英国首次上市。咪达唑仑作为苯二氮卓类可合成临床用药物，不仅具有其他同类药的疗效，而且具有其自身优势，有一定的水溶性，体内半衰期较短，副作用较少。临床上已使用不同盐基的咪达唑仑制剂。马来酸盐片剂可用于应用于失眠，焦虑等症状；而盐酸咪达唑仑注射剂用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持，ICU病人镇静，椎管内麻醉和局部麻醉辅助用药，可以起到很好的辅助作用，减少其他麻醉剂的用量，为病人更安全的手术提供一定的保证。盐酸咪达唑仑糖浆或口服溶液适用于儿科患者，用于诊断、治疗或内窥镜手术前或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和健忘症。常见的咪达唑仑药制剂为马来酸盐，其稳定性好，利于制成片剂。而普通咪达唑仑盐酸盐由于其具有引湿性和吸附溶剂的性质，导致其成药性受到局限。引湿性不利于原料药的储存和运输，引湿性引起水分增加，易带来杂质增加，含量降低，制剂规格含均不合格。吸附溶剂的性质导致原料药中含有的有机溶剂不能干燥去除，残留的有机溶剂对人体有伤害，不能用于制成药物制剂。常用盐酸咪达唑仑制剂的制备是将咪达唑仑原料药悬浮于水中