寡核苷酸类似物的硼酸缀合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CN104411831A(43)申请公布日(43)申请公布日2015.03.11(21)申请号201380023605.6(22)申请日2013.03.07(30)优先权数据61/613,3852012.03.20US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2014.11.04(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0296842013.03.07(87)PCT国际申请的公布数据WO2013/142087EN2013.09.26(71)申请人萨勒普塔医疗公司地址美国华盛顿州(72)发明人贡纳·J·汉森(74)专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐洪欣(51)Int.Cl.C12P19/34(2006.01)权利要求书9页说明书31页附图2页(54)发明名称寡核苷酸类似物的硼酸缀合物(57)摘要提供了包含硼酸和/或硼酸酯部分的寡核苷酸类似物。本公开的化合物可用于治疗这样的疾病，其中抑制蛋白表达或校正异常mRNA剪接产物产生有利的治疗效果。CN104411831ACN104411831A权利要求书1/9页1.寡核苷酸类似物，包含骨架、3’端和5’端，所述骨架包含通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列，所述亚基间连接将一个吗啉环结构的3’末端与邻近吗啉环结构的5’末端结合，其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合，使得所述寡核苷酸类似物能够以序列特异性方式与靶标核酸结合，其中所述亚基间连接、所述3’端或所述5’端中的至少一个包含与其共价结合的硼酸或硼酸酯部分。2.如权利要求1所述的寡核苷酸类似物，其中至少一个所述吗啉环结构具有如下结构(i)：其中Pi在每次出现时独立地为碱基配对部分。3.如权利要求1或2中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中所述硼酸或硼酸酯部分在每次出现时独立地具有以下结构(I)或(II)中的一种结构：或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：R1在每次出现时独立地为H或烃基；R2为H或烃基，其中R2可与R3、R4、R5或R6中的一个结合形成环；R3、R4、R5和R6在每次出现时独立地为缺失、H、烃基、芳基、羟基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、卤代、硝基、氰基、酰胺基、氨基、烃基氨基、氨基烃基、芳氨基、芳烃基、芳烃基氨基、芳烃基氧羰基胺基、烃基氧羰基胺基、芳氧基羰基胺基、-CO2H、烃基羰基、芳基羰基、芳烃基羰基、氨基羰基、烃基氨基羰基、芳氨基羰基、芳烃基氨基羰基、烃基氧羰基、芳氧基羰基、烃氧亚氨基或杂芳基，其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R3、R4、R5或R6中的另一个结合形成碳环或杂环，并且其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R2结合形成杂环；R7、R8和R9在每次出现时独立地为烃基或烃基氨基；A在每次出现时独立地表示6元芳环或杂芳环；并且L1在每次出现时独立地为多达18个原子长度的任选接头，包括选自如下的部分：烃基、芳基、羟基、烃氧基、醚、氨基、杂芳基、磷、烃基氨基、胍基、脒基、酰胺、酯、羰基、硫化物、二硫化物、羰基、氨基甲酸酯、二氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、哌嗪、磷酸二酯和杂2CN104411831A权利要求书2/9页环基部分，其中表示L1与所述亚基间连接、所述3’端或所述5’端中的一个共价结合的点。4.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中所述亚基间连接具有如下结构(III)：或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中：X在每次出现时独立地为结构(I)、结构(II)或-NR10R11；并且1011R和R在每次出现时独立地为氢或C1-C6烃基。5.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物，其中至少一个X为结构(I)或(II)。6.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物，其中至少一个X为-N(CH3)2。7.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物，其中不为结构(I)或(II)的每个X为-N(CH3)2。8.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物，其中1-5个所述亚基间连接中的X为结构(I)或(II)。9.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中所述3’端与结构(I)或结构(II)共价连接，并且具有以下结构(IV)或(V)中的一种结构：其中Pi为碱基配对部分。10.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中所述5’端与结构(I)或(II)共价连接，并具有以下结构(VI)或(VII)中的一种结构：3CN104411831A权利要求书3/9页其中Pi为碱基配对部分。11.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中结构(I)具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中的一种结构：12.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物，其中结构(II