肽寡核苷酸缀合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107921092A(43)申请公布日2018.04.17(21)申请号201680041867.9(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司720(22)申请日2016.05.1901代理人张萍罗文锋(30)优先权数据62/1639602015.05.19US(51)Int.Cl.62/3375362016.05.17USA61K38/16(2006.01)C07K16/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2018.01.12(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2016/0332762016.05.19(87)PCT国际申请的公布数据WO2016/187425EN2016.11.24(71)申请人萨勒普塔医疗公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人G.J.汉森周明权利要求书29页说明书69页序列表5页附图12页(54)发明名称肽寡核苷酸缀合物(57)摘要本文提供寡核苷酸、肽和肽-寡核苷酸缀合物。本文还提供在有需要的受试者中治疗肌肉疾病、病毒感染或细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用本文所述的寡核苷酸、肽和肽-寡核苷酸缀合物。CN107921092ACN107921092A权利要求书1/29页1.一种式I的肽-寡核苷酸缀合物：或其药学上可接受的盐，其中：A′选自-NHCH2C(O)NH2、-N(C1-6-烷基)CH2C(O)NH2、其中5R是-C(O)(O-烷基)x-OH，其中x是3-10并且每个烷基在每次出现时独立地是C2-6-烷基，566或R选自-C(O)C1-6烷基、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、-(C1-6-烷基)R、-(C1-6杂烷基)-R、66666芳基-R、杂芳基-R、-C(O)O-(C1-6烷基)-R、-C(O)O-芳基-R、-C(O)O-杂芳基-R和66其中R选自OH、SH和NH2，或者R是O、S或NH，其共价连接至固体支持体；13434每个R独立地选自OH和-NRR，其中每个R和R在每次出现时独立地是-C1-6烷基；每个R2独立地选自H、核碱基和用化学保护基官能化的核碱基，其中所述核碱基在每次出现时独立地包含选自吡啶、嘧啶、三嗪、嘌呤和脱氮-嘌呤的C3-6杂环；z是8或-40；并且E′选自H、-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、苯甲酰基、硬脂酰基、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、2CN107921092A权利要求书2/29页其中Q是-C(O)(CH2)6C(O)-或-C(O)(CH2)2S2(CH2)2C(O)-，788R是-(CH2)2OC(O)N(R)2，其中R是-(CH2)6NHC(＝NH)NH2，并且R11选自OH和-NR3R4，其中L通过酰胺键共价连接至J的羧基末端，并且L选自-NH(CH2)1-6C(O)-、-NH(CH2)1-6C(O)NH(CH2)1-6C(O)-和t是4-9；每个J在每次出现时独立地选自以下结构的氨基酸：其中：r和q各自独立地是0、1、2、3或4，并且每个R9在每次出现时独立地选自H、氨基酸侧链和用化学保护基官能化的氨基酸侧链，其中R9的两个或更多个氨基酸侧链基团在每次出现时独立地包含硫，其中所述硫原子中的两个与它们所连接的原子一起形成结构其中d是0或1；并且M选自：3CN107921092A权利要求书3/29页其中每个R10在每次出现时独立地是H或卤素；并且G共价连接至J的氨基末端，并且G选自H、-C(O)C1-6烷基、苯甲酰基和硬脂酰基，并且其中以下条件中的至少一个为真：1)A′是2)E′是或3)E′是2.如权利要求1所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中E′选自H、-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、苯甲酰基、硬脂酰基、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基和4CN107921092A权利要求书4/29页3.如权利要求1所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中A′是或E′是4.如权利要求1中任一项所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中A′选自-N(C1-6-烷基)CH2C(O)NH2、5.如权利要求1-4中任一项所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中E选自H、-C(O)CH3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲酰基、硬脂酰基和6.如权利要求1-5中任一项所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中A′选自-N(C1-6-烷基)CH2C(O)NH2、并且5CN107921092A权利要求书5/29页E′是7.如权利要求1所述的肽-寡核苷酸缀合物或其药学上可接受的盐，其中A′是并且E′选自H、-C(O)CH3、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、苯甲酰基和