磷酸酯阳离子脂质.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112672761A(43)申请公布日2021.04.16(21)申请号201980050218.9(74)专利代理机构北京市君合律师事务所(22)申请日2019.05.2911517代理人黄遵玲顾云峰(30)优先权数据62/677,8032018.05.30US(51)Int.Cl.62/750,4302018.10.25USA61K47/54(2006.01)A61K48/00(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日2021.01.27(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2019/0344652019.05.29(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/232097EN2019.12.05(71)申请人川斯勒佰尔公司地址美国马萨诸塞州(72)发明人Y·张S·卡夫F·德罗莎M·哈特莱因权利要求书16页说明书197页(54)发明名称磷酸酯阳离子脂质(57)摘要本文提供的阳离子脂质可用于递送和表达mRNA及所编码的蛋白质，例如作为脂质体递送载体的组分，并因此可用于治疗各种疾病、病症和病状，诸如与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些。CN112672761ACN112672761A权利要求书1/16页1.一种包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述脂质体包含一种或多种阳离子脂质、一种或多种非阳离子脂质、一种或多种基于胆固醇的脂质和一种或多种PEG修饰的脂质，其中至少一种阳离子脂质是具有根据式(I)的结构的阳离子脂质：其中1L为共价键、C1–C10亚烷基、C2–C10亚烯基或C2–C10亚炔基；1a1aX1abcX为CH3、Cl、OR、C(＝X)R、NRR或者5元或6元含氮杂芳基；2345dX、X、X和X各自独立地为CH2、O或NR；1fghR为H、Cl、OR、NRR、C1–C10烷基、C2–C10烯基或C2–C10炔基；2345R、R、R和R各自独立地为H、C1–C30‑烷基、C2–C30‑烯基、C2–C30‑炔基、杂‑C1–C30‑烷基、杂‑C1–C30‑烯基、杂‑C1–C30‑炔基、聚合物、C3–C6‑环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基；adfR、R和R各自独立地为H、C1–C6‑烷基、C1–C6‑烷氧基、C3–C6‑环烷基、C2–C6‑烯基或C2–C6‑炔基；bcR和R各自独立地为H、C1–C6‑烷基、C1–C6‑烷氧基、C3–C6‑环烷基、C2–C6‑烯基或C2–C6‑炔基；或者Rb和Rc连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；ghR和R各自独立地为H、C1–C6‑烷基、C1–C6‑烷氧基、C3–C6‑环烷基、C2–C6‑烯基或C2–C6‑炔基；或者Rg和Rh连同将它们连接起来的氮原子一起形成饱和或不饱和的5元至6元杂环；RX1a为OH或ORa；以及X1a为O或S；2345前提条件是R、R、R和R中的至少一者为C6–C30‑烷基、C6–C30‑烯基、C6–C30‑炔基、杂‑C6–C30‑烷基、杂‑C6–C30‑烯基或杂‑C6–C30‑炔基。2.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(II)的结构：2CN112672761A权利要求书2/16页1L为共价键或C1–C10亚烷基：X1为NRbRc或5元或6元含氮杂芳基；1fR为OR、N(CH3)2或C1–C10烷基；2345R、R、R和R各自独立地为H、C1–C30‑烷基、C2–C30‑烯基、C2–C30‑炔基、杂‑C1–C30‑烷基、杂‑C1–C30‑烯基、杂‑C1–C30‑炔基、聚合物、C3–C6‑环烷基、5元或6元杂环烷基、5元或6元芳基或者5元或6元杂芳基；并且bcR和R各自为C1–C6‑烷基。13.根据权利要求1或2所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L为共价键或C1–C10亚烷基。4.根据权利要求3所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L1为共价键。15.根据权利要求3所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中L为‑CH2‑、‑CH2CH2‑或‑CH2CH2CH2‑。6.根据权利要求1‑5中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中X1为NRbRc或5元或6元含氮杂芳基。7.根据权利要求6所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中X1为吡啶基或二烷基氨基。8.根据权利要求1‑7中任一项所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中R1为甲基、二甲基氨基或OH。9.根据权利要求1所述的包封编码蛋白质的mRNA的脂质体，其中所述阳离子脂质具有根据式(IIa)的结构：其中2345R、R、R和R各自独立地为H、C1–C30‑烷基、C2–C30‑烯基、C2–