最新难治性哮喘发病机制及治疗进展.doc

难治性哮喘发病机制及治疗进展
2012-10-1722:37来源：中华临床免疫和变态反应杂志作者：刘凤等
字体大小
-|+
哮喘是气道的慢性炎症性疾病，以肺部症状、气道梗阻和支气管高反应性为特征表现。在全世界范围内，约有3亿人患哮喘，据估计至2025年，将新增加1亿哮喘患者。对于多数的哮喘患者，以吸入性糖皮质激素（ICS）或联合长效β2受体激动剂（LABA）治疗可达到哮喘控制。然而，约有5%～8%的患者尽管经过规范化的治疗，症状仍难以控制，这些患者属于难治性哮喘。该类患者疾病恶化风险更高、住院率及死亡率增加、医疗费用提高、生活质量严重受损。了解难治性哮喘的发病机制、诊断及治疗进展对于临床工作有重要意义。
难治性哮喘的定义
难治性哮喘的含义较为广泛，包括重症哮喘（severeasthma）、致死性哮喘（fatalasthma）、脆性哮喘（brittleasthma）、激素抵抗型哮喘（steroid-resistantasthma）、难控制性哮喘（difficult-to-controlasthma）、难治性哮喘（refractoryasthma）等。目前国际上对难治性哮喘尚无统一定义。2000年美国胸科学会（ATS）详细描述了难治性哮喘。患者治疗依从性好，导致哮喘加重的因素已得到治疗后，患者仍具有以下至少1个主要特点，同时具有2个次要特点的哮喘称为难治性哮喘。主要特点：达到轻一中度哮喘控制水平：（1）需要持续应用或接近持续应用（1年内超过50%的时间1口服糖皮质激素（简称激素）治疗；（2）需要应用大剂量ICS治疗。大剂量ICS的标准为：二丙酸倍氯米松（BDP》1260μg/d；布地奈德（BUD）＞1200μg/d；氟尼缩松（FLU）和曲安奈德（TAA）＞2000μg/d；丙酸氟替卡松（FP）＞880μg/d。次要特点包括：（1）每日需要应用LABA、茶碱或白三烯调节剂治疗；（2）每天或接近每天需要使用短效β2受体激动剂缓解症状；（3）持续的气流受限，第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比＜80%，最大呼气流量（PEF）日内变异率＞20%；（4）每年急诊就医次数超过1次；（5）每年需要使用＞3次口服激素治疗；（6）口服激素或ICS减量≤25%即导致哮喘恶化；（7）过去有过濒死的哮喘发作。
脆性哮喘是难治性哮喘的一种特殊类型，可表现为哮喘的反复急性加重，其分为2型。Ⅰ型脆性哮喘：患者尽管吸入二丙酸倍氯米松1500μg/d或相当剂量的其他ICS，患者仍有超过50%的时间日间PEF变异率在40%以上。Ⅱ型脆性哮喘：患者在哮喘控制良好期间突然急性发作严重甚至危及生命的哮喘。
全球哮喘防治指南（GINA）将难治性哮喘定义为：经过第4级治疗方案，即2种或2种以上的控制药物加缓解药物（中高剂量的ICS联合LABA、白三烯调节剂或缓释茶碱并按需使用短效β2受体激动剂）治疗，仍不能取得满意控制水平的哮喘。
难治性哮喘的发病机制
气道炎症
慢性气道炎症是哮喘形成的基础（图1），目前很多学者认为难治性哮喘不同于轻一中度哮喘，它具有独特的炎症过程。在难治性哮喘患者的气道内有更多的嗜中性粒细胞浸润、组织损伤及重塑。气道存在进行性的上皮损伤及修复，该过程与上皮一间质营养单元（EMTU）相关。在炎症过程中，基底膜上皮下的基质沉积增加，弹力纤维遭到破坏，气道壁的1，3，5，6型胶原和蛋白聚糖沉积增加，这些均可导致气道壁增厚及弹性减低。屋尘螨、真菌等变应原、反复的病毒感染及空气污染物（如烟草吸入）等因素可使EMTU持续活化，从而使哮喘难以控制或加剧。

气道重塑
Pepe等认为气道平滑肌（ASM）改变是区分中度哮喘与难治性哮喘的关键所在，其研究得出难治性哮喘患者的气道平滑肌层比中度哮喘厚，而平滑肌层白细胞介素（IL）-8和嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）表达水平更高，提示难治性哮喘ASM可能存在表型改变（分泌型）而造成对激素反应性差。Benayoun等认为能区分轻度哮喘和难治性哮喘最大的病理特征是在大气道标本中平滑肌细胞的数量增加及每个平滑肌细胞体积的肥大。ASM的增生使呼吸道管腔变窄，在其收缩时更加显著，从而导致哮喘的慢性持续性气道梗阻症状。
激素抵抗
在普通哮喘中，激素的有效率约70%，而在难治性哮喘，该比例降低。激素抵抗的机制可能有激素受体的异常及抗炎机制的异常等。
激素受体包括α和β受体。激素的生理功能主要由α受体介导，β受体是α受体的内源性拮抗因子，可与α受体竞争性结合激素。在难治性哮喘中，激素抵抗哮喘Ⅰ型为激素受体功能的缺陷，β受体表达增加：Ⅱ型为激素受体分布的所有组织细胞激素受体数量的不可逆性减少。促炎因子，如P38丝裂原活化蛋白激酶可增加激素β受体的表达，而IL-2、IL-4等可减低激素与其受体的亲和力，从而实现对激素的抵抗。另外CD4