难治性肾病发病机制及治疗进展.ppt

张爱华
南京医科大学附属南京儿童医院肾科
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Email:[e-mail]概述肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，伴或不伴有肾小球滤过率（GFR）下降，肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）
GFR<60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾脏损伤证据激素依赖(SD)：对激素治疗敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者
激素耐药(SR)：指足量激素治疗4周无效的肾病综合征患者，除外感染和遗传因素，其中包括初治耐药和复发后变为对激素耐药（后期耐药者）
反复发作(FR)：指肾病综合征患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。复发是指经激素正规治疗完全缓解后7天内连续3天尿蛋白定性≥3＋。原发性糖皮质激素耐药性肾病综合征各种病理类型均可出现，常见的病理类型有：既可能是患者本身的疾病性质所决定的，也可能是由于治疗不规范所导致的
对于肾脏科医生而言，当接诊初治的肾病综合征患者时，一定要规范用药，并做好必要的宣传教育，使患者能够接受正规的治疗方案并完成疗程，不要半途而废，尽量减少医源性难治性肾病综合征的发生率
当接诊难治性肾病综合征患者时，应该认真分析和寻找患者出现难治性肾病综合征的原因，针对其原因进行相应的处理，最大限度地使难治性肾病综合征患者的大量蛋白尿得以缓解。难治性肾病病因既往研究中一直将GR与GR等同视之，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR是一种内源性GR效应拮抗因子”的观点。
何庆南等研究认为INS患儿外周血单个核细胞内GR与GR表达比例失调，GR表达亢进，是导致继发性激素抵抗的一个重要因素。
近年来GR基因NR3C1与GC耐药的关系受到重视，陆续有报道NR3C1基因突变可导致家族性GC耐药或获得性GC耐药。难治性肾病病因11-羟基类固醇脱氢酶(11-HSD)是GC代谢酶，体内有11-HSD1和11-HSD2两种类型，其中11-HSD2为单一氧化酶，通过催化皮质醇的氧化反应将其失活为可的松。
研究显示：11-HSD2表达水平和活性增加，能使GC失活，引发GC耐药现象。肾活检表现为重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎等病理类型的肾病综合征，往往对激素的反应差，易成为难治性肾病综合征
继发性肾病综合征，如糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤合并的肾病综合征，多为难治性肾病综合征激素治疗不规范并发症并发症遗传因素NPHS2基因突变2003年Lowik等分析了10例散发性SRNS病理表现为FSGS的患儿，发现1例女孩存在基因内含子9的突变。
2004年Ruf等对115例散发性SRNS患者进行了基因突变分析，发现8例存在突变，其中男性发生率为3/60，女性发生率为5/55，其中1例女性合并Willm’s瘤，4例女性表现为孤立性SRNS，2例男性合并有泌尿生殖系统畸形，1例男性表现为女性表型。日本学者曾对6例SRNS患者(FSGS和MCNS)进行7个疗程的低密度脂蛋白提取法治疗，发现：4例患者获得完全缓解，1例不完全缓解激素耐药型FSGS患儿血管紧张素转换酶(ACE)D等位基因频率明显高于对照组。
SRNS患儿肾组织ACEmRNA的表达增高难治性肾病病因难治性肾病治疗对症治疗糖皮质激素-强的松糖皮质激素-甲强龙冲击治疗甲基强的松龙用量15-30mg/kg/次(总量≤1g)，置于10%GS100ml，1～2h内滴入，连用3d为1个疗程，冲击后48h，继以泼尼松1～2mg/kg.d隔日顿服维持，间隔1～2周再使用第2个疗程，一般应用2～3个疗程
大剂量甲基强的松龙冲击时需掌握3L原则：不要太晚(Late)使用;不要太低(Low)剂量;不要太长(Long)时限。建议1个疗程有效后不必再使用，对CD4与CD8增高者均有效，根据血白细胞、CD4、CD8的变化考虑是否需要再使用下一疗程
下列情况禁止使用甲基强的松龙冲击治疗：①白细胞<3000/mm3；②CD4细胞<200/ul；③CD8细胞<100/ul；④伴活动性感染；⑤高血压免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX）为烷基化抗细胞代谢药，是目前用于治疗SRNS研究最多、应用最广泛的细胞毒类药物
主要作用于细胞分裂周期S期，药理作用与其减少B细胞分泌抗体有关，并可干扰DNA的合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。
主要用于常规激素治疗无效或大剂量激素冲击无效的SD和FR。传统用法：CTX2-2.5mg/Kg.d，疗程8-12周，可延长NS的缓解期，但副作用大。
目前常采用冲击疗法CTX总量不超过150mg/Kg（性腺损害阈值为>300mg/Kg）
治疗日给予10%葡萄糖25-50ml/Kg水化
CTX