难治性抑郁症发病机制的研究进展.doc

难治性抑郁症发病机制的研究进展
抑郁症（depression）是一种常见的心境障碍。截止2010年底，全球抑郁症患者已达2.98亿人，占全球总人数的4.3%。其中美国抑郁症的患病率高达17%，我国的患病率为6%左右。全球疾病负担研究结果显示，2010年精神疾病导致全球23.2万人死亡，是导致死亡和疾病的第5大原因，是导致非致命性疾病的首要原因；其中，抑郁症导致的伤残调整生命年占精神疾病的40.5%，居首位。在抑郁症患者中，有20%——30%使用抗抑郁药无效或效果不佳，称为难治性抑郁症（treatment-resistantdepression，TRD）。TRD的发病机制尚不明确，阐明TRD的发病机制有助于探索新的治疗措施。本文将对TRD发病机制的研究进展进行综述。1生物学因素导致TRD的生物学因素主要有神经递质紊乱、下丘脑—垂体—肾上腺皮质（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）轴功能紊乱、神经发生降低、氧化应激、神经营养因子失衡和炎症因子水平失调等，这些因素之间可以相互促进和加强，从而诱导细胞凋亡、神经元生长和存活受抑制，机体可能对负性生活事件更敏感或发生治疗抵抗。1.1单胺类神经递质假说应激或大脑功能紊乱导致单胺类神经递质5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）或多巴胺（dopamine，DA）水平和活性下降，从而导致抑郁症。与非难治性抑郁症患者相比，TRD患者血小板5-HT浓度降低，额叶的α2肾上腺素受体密度和DA的代谢物水平下降。在TRD的治疗中，可选择DA受体激动剂和5-HT1A受体部分激动剂等作为增效药物，以明显提高常用抗抑郁药物的疗效。最新研究表明，5-HT作用于5-HT1B受体，影响兴奋性传递出现异常，还发现增强兴奋性突触传递的能力是抗抑郁药发挥作用的必要条件，该研究提示增强兴奋性连接的药物可能是治疗难治性抑郁症的新型药物。1.2神经内分泌和神经免疫机制TRD患者体内糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）水平明显高于TRD患者，TRD患者的HPA轴受损更严重。大脑和免疫系统组成一个双向的联络网，免疫系统的改变可以刺激大脑作出相应反应，从而发生一系列生理、行为、情感和认知的改变。临床研究显示，抑郁症患者血液中C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor，TNF-α）含量升高，此现象可能与HPA轴过度激活有关。与选择性5-HT再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）和5-HT-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin–norepinephrinereuptakeinhibitor，SNRI）治疗有效者相比，治疗无效者血浆IL-6水平更高。炎症因子水平增多从而造成上调5-HT转运体和多巴胺转运体水平、降低神经发生、降低长时程增强（long-termpotentiation，LTP）、降低5-HT活性、增加兴奋性毒性、激活HPA轴、增加糖皮质激素释放、调节神经元活性、导致认知损伤等效应。血液CRP浓度可以反映抗抑郁药的疗效，CRP浓度越高则炎症水平越高，对药物的反应可能越强。综上所述，炎症因子水平异常可能是导致TRD的重要因素。1.3氧化应激机制TRD患者体内抗氧化剂（维生素C、维生素E、辅酶Q10）水平降低，使机体抵抗氧化应激和亚硝化应激的能力减弱，辅酶Q10可能成为治疗TRD的新靶点。此外，研究显示睾丸支持细胞可以促进神经发生，调节生长因子分泌，分泌抗炎因子，调节NO和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生，睾丸支持细胞疗法也可能成为治疗TRD的一个新措施。1.4神经营养因子机制抑郁症患者体内脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、胰岛素生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）和成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）水平都明显降低。TRD患者血浆BDNF水平较低，电休克治疗（electroconvulsivetherapy，ECT）、重复经颅磁刺激或抗抑郁药合用锂盐等治疗后，BDNF的水平明显增高。研究者对22例TRD患者给予氯胺酮治疗，发现给药后6h，血浆中BDN