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胰高血糖素样肽--1受体偏向激动的结构与功能研究的开题报告
1.研究背景
胰高血糖素样肽--1（GLP-1）是一种多肽激素，由肠道上皮细胞及神经内分泌细胞分泌。GLP-1在食物进入肠道后能够促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃排空及食欲抑制等作用，因此被认为是一种重要的抗糖尿病药物和治疗肥胖症的策略。
GLP-1的生理作用主要是通过与其特异的G蛋白偶联的GLP-1受体（GLP-1R）实现的。典型的GLP-1R激动剂是依达拉奉（Exenatide)和利拉鲁肽（Liraglutide），它们通过后续的信号转导形成GLP-1生物效应。
GLP-1R是一种G蛋白偶联受体，属于B族胚层源性的肽类受体家族。它是在胰腺上有高表达的，也分布在其他部位如肠道、心血管及中枢神经系统。以GLP-1R为靶点的药物已被证明对糖尿病、肥胖症治疗有潜力。但目前，对于GLP-1R激动剂的理解仍然存在一些争议和限制。因此，为了探究GLP-1R的特异性增强及比较作用，最近几年的研究主要集中在了对GLP-1R结构的研究。这些研究包括基于蛋白质结构的计算机模拟和分子动力学模拟，分析GLP-1RTM1-7结构区域、受体与激动剂的交互□以及信号转导途径等方面的内容。
本研究旨在探究GLP-1R的结构以及受体与激动剂（依达拉奉及利拉鲁肽）的交互机制，并研究其影响糖尿病和肥胖症的生物效应等方面的问题。
2.研究内容
本研究的主要研究内容包括以下几个方面：
2.1GLP-1R结构的分析
首先，通过蛋白质结构的计算机模拟和分子动力学模拟，探究GLP-1R的结构及与其他类似受体的异同点。研究可能需要用户使用各种软件来模拟受体的结构分类，包括SwissModel、GROMACS、Maestro、PyMOL等。
2.2受体与激动剂交互的研究
接下来，本研究将在前期探究得到的GLP-1R结构的基础上，研究依达拉奉和利拉鲁肽与GLP-1R的交互机制。这个研究可进一步分为以下几个方面：
2.2.1激动剂与受体的结合位点
研究激动剂与受体的结合位点，探究两者的结合机制及特异性的增强。可以采用生物物理学的技术，如小角散射（SAXS）和核磁共振（NMR）等技术来验证。
2.2.2受体构象的变化和信号转导途径
当激动剂与受体结合后，受体构象的变化是导致信号转导途径的关键。本研究将通过在探究得到的GLP-1R结构上的限制分子动力学模拟，研究各种配体的特异性效应对GLP-1R构象的影响，特别是在TM6和TM7上。
2.3生物学效应的相关研究
最后，在研究了GLP-1R的结构和受体与激动剂的交互后，我们将探究这些因素对糖尿病和肥胖症等生物学效应的影响。研究可采用许多技术，比如胰岛素释放和肥胖症模型，对比一些场景下不同配体的表现等等。
研究中使用的技术包括计算机模拟、分子动力学模拟、小角散射（SAXS）、核磁共振（NMR）等技术。
3.研究意义
本研究可为GLP-1R的特异性和增强提供基础数据，可以对胰岛素或降低血糖和治疗肥胖症等疾病具有更好的理解和治疗提供更多的策略。同时，通过本研究能够更好的理解GLP-1R的功能机制，有助于发现更多具有潜在治疗扩展和抗糖尿病方面的药物主导策略，进一步推进糖尿病和肥胖症等疾病的临床治疗。