醋酸亮丙瑞林资料.doc

目前现状：世界现状，销售状况
国家“九五”国家"九五"攻关课题—长效多肽微球注射剂项目，目前现状
充分利用目前的微求技术平台，已申报的国家专利：目前处于状况

醋酸亮丙瑞林(leuprorelinacetate,LE)是强效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH或LH-RH),临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂4种。日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放1个月、3个月、4个月的贮库型微球制剂已经在成功上市,该微球类制剂在体外可恒速释药1个月、3个月或4个月,体内可维持有效且恒定的血药浓度达4周、12周或16周以上,能有效抑制垂体—性腺系统促性腺激素及睾酮分泌,对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满意的疗效,显著提高；美国QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液（Eligard）可分别释放1个月、3个月、4个月和6个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗；强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛植埋制剂可在体内释放12个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。（见附件1FDA批准的醋酸亮丙瑞林制剂）。根据我公司现有的实验条件和实验经验，参照部分文献资料，按照武田公司的处方和制备方法，可仿制醋酸亮丙瑞林3个月制剂。
醋酸亮丙瑞林微球作用机理
促黄体生成释放激素（LH-RH）属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素，为10个氨基酸化合物。它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素(GTH)，控制性激素的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90min一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。
醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH类似物，含有9个氨基酸，其促黄体生成激素（LH）释放活性约为LH-RH的15倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH类似物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。将醋酸亮丙瑞林包裹成缓释微球，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。
醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种缓释制剂，通过聚合物骨架材料包裹活性成分后，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平，有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。
对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，具有药理学的去势作用。
对患有中枢性性早熟的男孩和女孩，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。
国内、外研发与市场现状注射微球是采用生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂，微球使在活性药物体内达到缓慢释放目的，是近10多年来各国学者大力研究的新领域。近年来FDA批准的微球制剂达到30个之多。（见附件2FDA批准的部分微球制剂）其中用PLGA/PLA聚合物为骨架材料的微球品种有9个。
在诸多多肽缓释注射剂中，促黄体生成释放激素（LH-RH）类似物微球是研究最为成功的品种。主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林四种。曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物，其PLGA微球由法国Ipsen公司开发，1986年上市。亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。戈舍瑞林由阿斯利康公司开发，1989年12月在美国上市。组氨瑞林由INDEVUS公司开发，2004年12月在美国上市；在美国上市的LH-RH类似物长效制剂见下表。
药品名称开发公司释放时间曲普瑞林(triptorelin)Ipsen1、3个月戈舍瑞林(goserelin)阿斯利康1、3个月亮丙瑞林(leuprorelin)日本武田1、3、4个月亮丙瑞林(leuprorelin)QLT1、3、4、6个月亮丙瑞林(leuprorelin)强生（拜耳 销售）12个月*已停止销售组氨瑞林（Histre