石胆酸‑3‑肟酯类化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107383146A(43)申请公布日2017.11.24(21)申请号201710416767.6(22)申请日2017.06.06(71)申请人南通大学地址226000江苏省南通市崇川区啬园路9号(72)发明人何海兵石玉军侍术智李雨晴刘欣张海军(74)专利代理机构北京志霖恒远知识产权代理事务所(普通合伙)11435代理人郭栋梁(51)Int.Cl.C07J41/00(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称石胆酸-3-肟酯类化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种式(I)所示的石胆酸-3-肟酯类化合物及其制备方法，先将取代肉桂酸与氯化亚砜反应得到取代肉桂酰氯，然后在缚酸剂存在下与石胆酸-3-肟缩合得到通式(I)化合物，所得化合物具有对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性，可用于制备抗糖尿病药物。CN107383146ACN107383146A权利要求书1/1页1.一种石胆酸-3-肟酯类化合物，其特征在于，所述化合物结构如式(I)所示：式(I)中，R为H、2-Me、2-OMe、2-F、2-Cl、2-Br、3-Me、3-OMe、3-F、3-Cl、3-Br、4-Me、4-OMe、4-F、4-Cl、4-Br、2,4-Cl2、2,3-Cl2或3,4-Cl2。2.如权利要求1的式(I)所示的石胆酸-3-肟酯类化合物的制备方法，其特征在于，以取代肉桂酸(II)为原料，在氯化亚砜的二氯甲烷溶液中反应得到酰氯(III)，再与石胆酸-3-肟(IV)缩合得到式(I)所示的化合物，所述制备方法的反应式如下所示：其中R为H、2-Me、2-OMe、2-F、2-Cl、2-Br、3-Me、3-OMe、3-F、3-Cl、3-Br、4-Me、4-OMe、4-F、4-Cl、4-Br、2,4-Cl2、2,3-Cl2或3,4-Cl2。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物(III)与化合物(IV)的缩合在溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、DMF或DMSO中进行；且化合物(III)与化合物(IV)的缩合在缚酸剂三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺存在下进行。4.如权利要求1的式(I)所示石胆酸-3-肟酯类化合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用，其特征在于，式(I)所示石胆酸-3-肟酯类化合物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性。5.如权利要求1的式(I)所示石胆酸-3-肟酯类化合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的应用。2CN107383146A说明书1/7页石胆酸-3-肟酯类化合物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种石胆酸-3-肟酯类化合物及其制备方法、以及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的应用以及在制备治疗II型糖尿病药物中应用。背景技术[0002]糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病之一。由于成因不同，糖尿病可分为四类，即：Ⅰ型、Ⅱ型、妊娠糖尿病及其他类型。其中Ⅱ型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型，占到糖尿病患者的90％以上。当下糖尿病治疗药物及其作用靶标呈现多样化的趋势，其中对胰岛素信号通路的调控是这些药物重要作用机制之一。研究表明胰岛素信号通路中一个关键的调控机制是对胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)以及其它下游分子的蛋白质酪氨酸磷酸化进行可逆调节。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)通过对IR以及IRS的脱磷酸化作用成为体内下调胰岛素信号的主要途径，从而发现和发展具有PTP1B抑制活性的小分子化合物成为降糖药物重要的研究方向。[0003]已公开的PTP1B抑制剂包括合成小分子化合物和天然产物来源的化合物及其衍生物，如噻唑烷二酮类化合物、二氟膦酸酯类化合物等。肉桂酸衍生物也被证明是有效的PTP1B抑制剂，如Moran等报道的三肽类肉桂酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.1995,117,10787-10788)：[0004][0005]研究发现天然甾体类化合物石胆酸(LCA)是另一有效的PTP1B抑制剂，其IC50达到12.7μM(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7237)：[0006][0007]基于活性基团拼接的设想，我们考虑将肉桂酸结构片段引入到石胆酸的3-位形成新的PTP1B抑制剂，以进一步增强其活性和治疗抗糖尿病的潜在作用。发明内容[0008]本发明在现有技术的基础上，提出一种新的石胆酸-3-肟酯类化合物及其制备方法。本发明通过向石胆酸的3-位引入取代肉桂酰肟以增强化合物对PTP1B的抑制作用。[0009]本发明石胆酸-3-肟酯类化合物，其结构如式(I)所示：3