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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107721938A(43)申请公布日2018.02.23(21)申请号201711110372.X(22)申请日2017.11.12(71)申请人王微地址225200江苏省扬州市江都区经济开发区三江大道1号江苏天和制药有限公司(72)发明人赵云德陆华平吴兵(74)专利代理机构北京德崇智捷知识产权代理有限公司11467代理人冯燕平(51)Int.Cl.C07D239/545(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图3页(54)发明名称一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法(57)摘要本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法。本发明提供了一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,具体步骤为:以甲醇钠干粉、尿素、氰乙酸甲酯为原料在一定条件下反应,一定温度下加热蒸出生成的甲醇,最终生成4-氨基-2,6-二羟基嘧啶。本发明环合反应制得的4-氨基嘧啶的收率可达80~85%,产品的纯度99%以上。与液相环合法比较,本发明的反应收率可提高15%以上,反应周期从原8个小时以上降至2~3小时完成,并且不产生有水甲醇,大大减少有机废水的污染,并明显降低4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的制备成本和能耗,有望应用于工业生产中。CN107721938ACN107721938A权利要求书1/1页1.一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,包括如下步骤:将一定量的甲醇钠干粉、尿素加入反应瓶中,搅拌,使上述物料混合均匀;在冷却水冷却下,控制内温为一定值下滴加一定量的氰乙酸甲酯,滴加完毕,一定温度下搅拌一段时间,加热蒸出生成的甲醇,使反应产物处于粉末状,升至一定温度下保温一段时间;在得到的反应产物中加入水,一定温度下加热,使反应产物溶解,得到混合液,用一定浓度的盐酸调节混合液的pH至一定值后,趁热抽滤,得到的固体用水洗涤,烘干,得到类白色粉末,即为4-氨基嘧啶。2.根据权利要求1所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述甲醇钠干粉、氰乙酸甲酯的质量比为50~68:50;所述尿素、氰乙酸甲酯的质量比为37:50。3.根据权利要求2所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述甲醇钠干粉、氰乙酸甲酯的质量比为55:50。4.根据权利要求1所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述控制内温为30~75℃。5.根据权利要求1所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述搅拌的温度为50℃,搅拌时间为5~10min。6.根据权利要求5所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述控制内温为50℃。7.根据权利要求1所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述升温至100~105℃,保温时间为1~1.5h;所述加热的温度为80~85℃。8.根据权利要求1所述的干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法,其特征在于,所述盐酸的质量分数为30%,调节后混合液的pH为7。2CN107721938A说明书1/3页一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成领域,具体涉及一种干炒法制备4-氨基-2,6-二羟基嘧啶的方法。背景技术[0002]4-氨基-2,6-二羟基嘧啶,也称4-氨基脲嘧啶。它是合成咖啡因的中间体,也是合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的前体。4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶是用于合成2,6-二甲氧基-4-(对氨基苯磺酰胺嘧啶)(SDM),该药物毒性很低,对上呼吸道和尿道方面的感染特别有效。[0003]根据US2804459,《医药工业》(1960,15(2))的合成报道,该中间体4-氨基脲嘧啶的一般合成方法为:[0004]1、氰乙酰脲法:[0005][0006]2、氰乙酸甲酯法:[0007][0008]氰乙酰脲法中氰乙酰脲原料较贵,且在碱性环合时伴随氰基水解,相对成本较高,纯度较差。而氰乙酸甲酯法由于氰乙酸甲酯来源丰富价格便宜,得到广泛的应用。[0009]上述文献中,4-氨基脲嘧啶的方法为:先将甲醇钠甲醇溶液加入反应釜中,再加入尿素,在搅拌下滴加氰乙酸甲酯,然后加热回流。在70~80℃加热回流半小时左右,随着4-氨基脲嘧啶钠的生成,物料逐渐变厚,搅拌会咬死,反应只能在静止状态下于70~80℃回流5h,再回收无水甲醇和有水甲醇。该工艺在生产中,由于搅拌的过早咬死,导致环合反应不彻底,反应收率偏低,实际的收率只有65~70%。在制备中,由于搅拌的过早咬死,使大量的无水甲醇无法回收出来,只能加水,回收有水甲醇,无形中增加了物料的