抗糖尿病药格列美脲的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108069890A(43)申请公布日2018.05.25(21)申请号201810080474.X(22)申请日2018.01.27(71)申请人董丹丹地址342100江西省赣州市安远县青年路153号(72)发明人董丹丹(51)Int.Cl.C07D207/38(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称抗糖尿病药格列美脲的制备方法(57)摘要抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为C24H­­34N4O5S；本发明的目的在于克服现有的制备抗糖尿病药格列美脲的方法中的缺陷，提供一种工艺步骤简化、生产成本低、反应条件温和的制备抗糖尿病药格列美脲的方法。CN108069890ACN108069890A权利要求书1/2页1.抗糖尿病药格列美脲的制备方法，所述抗糖尿病药格列美脲化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为C24H34N4O5S，其特征在于：制成所述抗糖尿病药格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①在叔戊醇与发烟硫酸存在下于18～23℃下进行接触反应，TLC检测反应结束，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至6～7，有机相浓缩，加入水与乙醇进行重结晶，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②；（2）将步骤（1）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②在阴离子交换树脂存在下与氯化铵于35～45℃下反应，反应结束后通过冰水浴冷却降温至2～8℃并慢慢滴入纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入萃取剂萃取，分离出的有机相与萃取出的有机相合并后用纯水清洗四次，最后减压回收萃取剂，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③；（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺③在三乙醇胺（TEA）、二氯甲烷（DCM）存在下加入反-（对甲基环己基氨基）丙酸酐④，不断搅拌，反应一段时间，TLC检测完成，降温，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲⑤，即抗糖尿病药格列美脲。2.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①参考专利号CN201710719291.3的制备。3.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①、叔戊醇与发烟硫酸的用量摩尔比为1:10～20：5～8，优选情况下，3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(N-苯乙基)-甲酰胺①、叔戊醇与发烟硫酸的用量摩尔比为1:15：6.5。4.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的氯化铵以溶液的形式加入，优选情况下选择氯化铵的饱和溶液。5.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的萃取剂为异丙醚或异甲醚。6.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的阴离子交换树脂的用量为2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②重量的15～35%，2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②与氯化铵的用量摩尔比为1:2～5，优选情况下，阴离子交换树脂的用量为2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②重量的20～25%，2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸②与氯化铵的用量摩尔比为1:2～3。7.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的反应时间为6～8小时，降温后温度为0～5℃。8.根据权利要求1所述的抗糖尿病药格列美脲的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的三乙醇胺（TEA）与二氯甲烷（DCM）的体积比为1:1～2.5,优选情况下，三乙醇胺（TEA）与2CN108069890A权