格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109896987A(43)申请公布日2019.06.18(21)申请号201910307646.7(22)申请日2019.04.17(71)申请人山东新华制药股份有限公司地址255086山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区(72)发明人商艳梅郑忠辉蒋涛(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人耿霞(51)Int.Cl.C07D207/38(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法(57)摘要本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I；本发明通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品，不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、控制格列美脲粗品的纯度、优化粗品的生产工艺，更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度，达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品杂质含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。CN109896987ACN109896987A权利要求书1/1页1.格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其特征在于：以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)为原料，先后与氯磺酸、氨水反应\再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I，方程式如下：2.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其步骤如下：(1)缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；(2)氨解：将步骤(1)白色固体A；加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B；(3)液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2；(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。3.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D的制备方法，其特征如下：(1)类似物1：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；(2)反应温度为50-60℃；(3)反应时间为5-10小时4.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质I的制备方法，其特征如下：(1)类似物2：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；(2)反应温度为50-60℃；(3)反应时间为5-10小时。2CN109896987A说明书1/4页格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域，具体涉及格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。背景技术[0002]格列美脲片是第一个上市的第三代磺酰尿类降糖药，应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点是目前临床评价最优的磺酰类降糖药。[0003]《国家药品安全"十二五"规划》中国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致，包括杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。可见，杂质的研究是一致性研究的重要内容。此外，杂质谱的研究，也可以提高药品生产的可控性。[0004]1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和EP杂质I，这两个杂质是格列美脲成品中的主要杂质，但目前格列美脲的EP杂质D和杂质I制备方法未见文献报道。[0005]发明内容[0006]通过分析杂质谱，可发现EP杂质D和EP杂质I的来源分别是：关键中间体磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中，由于反应的区域选择性不是专一的，不仅可以在对位发生磺化主反应，也可以在间位、邻位发生磺化副反应，分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。[0007][0008]在下一工序-----粗品工序中，磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2均与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应，分别转化为