一种去氧氟尿苷的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108117574A(43)申请公布日2018.06.05(21)申请号201711450880.2(22)申请日2017.12.27(71)申请人连云港笃翔化工有限公司地址222500江苏省连云港市灌南县堆沟港镇（化学工业园区）(72)发明人张强王笃政郑晓斌王川民谢建新(74)专利代理机构连云港润知专利代理事务所32255代理人刘喜莲(51)Int.Cl.C07H19/067(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种去氧氟尿苷的合成方法(57)摘要本发明是一种去氧氟尿苷的合成方法：将5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵进行回流反应，所得双硅醚化的5-氟尿嘧啶与5-脱氧-三乙酰核糖加入到二氯甲烷中，滴入四氯化锡，得反应液；将反应液倒入清水中水解，然后静置分层，有机层经碱洗后浓缩回收二氯甲烷，得到核心中间体2’,3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷；中间体中加入氨甲醇溶液进行皂化反应，反应结束后，浓缩回收甲醇，得到粗产物，精制结晶得到去氧氟尿苷。本发明方法采用了廉价易得的5-氟尿嘧啶和5-脱氧-三乙酰核糖为原料，通过硅醚化、缩合、水解及皂化四步反应合成去氧氟尿苷，大大简化生产工艺，缩短了反应时间，使反应比较彻底，产物纯度高。CN108117574ACN108117574A权利要求书1/1页1.一种去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，其步骤如下：（1）将5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵加入反应釜中回流反应，减压蒸出未反应的六甲基二硅氮烷，冷却至室温，得到双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）；（2）将上述双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）与5-脱氧-三乙酰核糖（III）加入到二氯甲烷中，搅拌后低温缓慢滴入四氯化锡，滴加完毕后室温反应，反应结束后，得反应液；（3）直接将上述反应液倒入清水中水解，然后静置分层，有机层经碱洗后浓缩回收二氯甲烷，得到核心中间体2’,3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷（IV）；（4）在上述中间体（IV）中加入氨甲醇溶液进行皂化反应，反应结束后，浓缩回收甲醇，得到粗产物，经甲醇精制、低温结晶得到最终产品去氧氟尿苷（I）。2.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为100~150:1:230~300；所述的反应温度为95~120℃，反应时间为8~12h。3.根据权利要求2所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为130:1:270。4.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1~2:1~2:1；反应温度为0~20℃；反应时间为2~5h。5.根据权利要求4所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1.7:1.5:1；反应温度为5~10℃。6.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（3）中：所述的水解温度为15~25℃，反应时间为0.5~1h。7.根据权利要求1所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1:1~3；氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为10~20℃，反应时间为4~6h。8.根据权利要求7所述的去氧氟尿苷的合成方法，其特征在于，步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1:2。2CN108117574A说明书1/4页一种去氧氟尿苷的合成方法技术领域[0001]本发明涉及精细化工合成技术领域，具体为一种工艺简单、低成本、高收率且利于大规模工业化生产的去氧氟尿苷的合成方法。背景技术[0002]去氧氟尿苷是由瑞士公司开发，日本罗氏公司生产，1987年由在日本上市的一种新型尿嘧啶类抗癌药物。该药物与其它药物相比具有疗效高，毒副作用少的特点。已广泛应用于胃癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等癌症的治疗，单独给药对肝癌、胃癌及胆囊癌就有疗效。[0003]目前去氧氟尿苷的生产基本都是采用瑞士技术进行生产，其合成方法主要为合成路线1：[0004]瑞士技术采用尿素为原料进行生产，经过2',3',5'-O-三苯甲酰基-5-氟尿嘧啶核苷、5'-脱氧-5'-碘代-2',3'-O-异亚丙基-5-氟尿苷等核心中间体的制备，共8步反应完成去氧氟尿苷的合成。主要问题如下：1)生产工艺路线比较长，产品收率相对比较低(约为55％)；2)