一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108658879A(43)申请公布日2018.10.16(21)申请号201710196142.3(22)申请日2017.03.29(71)申请人天津药物研究院有限公司地址300193天津市南开区鞍山西道308号(72)发明人刘长鹰陈会慧商倩李川刘巍周植星谢亚非刘钰强吴景卫李兴伟赵桂龙(74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人郭广迅赵岩(51)Int.Cl.C07D249/12(2006.01)A61K31/4196(2006.01)A61P19/06(2006.01)权利要求书5页说明书30页(54)发明名称一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供一种具有通式(I)的含萘甲基三唑结构的羧酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂及其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备治疗高尿酸血症和痛风的药物中的应用。通式(I)化合物具有很强的URAT1抑制作用，且普遍性地显著强于现有技术中的三氮唑和萘环直接以共价键相连为结构特征的URAT1抑制剂，可作为有效成分用于制备痛风和高尿酸血症的治疗药物。通式(I)化合物在相当宽的剂量范围内有效，例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内。CN108658879ACN108658879A权利要求书1/5页1.通式(I)所示的化合物及其药学上可以接受的盐：其中，R1选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、SR4和OR4，其中R4选自C1-C10烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团，其中，R5选自H和C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可以接受的盐，其中，在通式(I)所示的结构中：R1选自H、C1-C4烷基，C3-C6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2和OR4，其中R4选自C1-C4的烷基；R2与R3均选自H、F、Cl、Br、I和式(A)所示的基团，且R2与R3其中之一为H、F、Cl、Br或I，另一个为式(A)所示的基团；在式(A)所示的基团中，R5选自H和甲基。3.根据权利要求1或2所述的化合物及其药学上可以接受的盐，其中，所述化合物选自以下结构所示的化合物：2CN108658879A权利要求书2/5页3CN108658879A权利要求书3/5页4CN108658879A权利要求书4/5页4.权利要求1至3中任一项所述化合物及其药学上可以接受的盐的制备方法，该方法包括以下合成路线：5CN108658879A权利要求书5/5页(1)化合物II与卤代酸酯III反应，得到化合物IV，其中X1选自Cl、Br和I；化合物IV与化合物V反应，同时得到化合物VI与化合物VII，其中X2选自Cl、Br和I；通过柱层析方法将化合物VI与化合物VII分离；(2)使用卤化剂处理化合物VI和/或化合物VII，得到化合物VIII和/或化合物IX，其中X36选自H、F、Cl、Br、I，R选自C1-C10的烷基；使化合物VIII和/或化合物IX经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；或者，使化合物VI和/或化合物VII直接经碱性水解得到化合物I-A和/或化合物I-B；(3)任选地使化合物I-A和/或化合物I-B与碱成盐得到其对应的药学上可以接受的盐；其中，所述卤化剂选自XeF2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴海因和二氯海因。5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(3)中所述的成盐化合物包括NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3、Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3和氨基酸。6.权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐或者按照权利要求4或5所述方法制得的化合物在制备URAT1抑制剂中的应用。7.权利要求1至3中任一项所述的化合物及其药学上可以接受的盐或者按照权利要求4或5所述方法制得的化合物在制备用于治疗痛风和/或高尿酸血症的药物中的应用。8.一种药物组合物，含有如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂，其中，所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。10.一种治疗痛风和/或高尿酸血症的方法，包括给予需要的受试者权利要求1至3中任一项所述的化合物或