一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108727238A(43)申请公布日2018.11.02(21)申请号201710239584.1A61P19/02(2006.01)(22)申请日2017.04.13A61P9/12(2006.01)A61P9/10(2006.01)(71)申请人浙江海正药业股份有限公司A61P9/00(2006.01)地址318000浙江省台州市椒江区外沙路A61P13/12(2006.01)46号A61P29/00(2006.01)(72)发明人王亚平郑国君刘礼飞刘永榜A61P13/04(2006.01)石磊周结波丁芳姬凯歌A61P39/02(2006.01)(51)Int.Cl.A61P5/16(2006.01)C07C323/52(2006.01)A61P17/06(2006.01)C07C323/53(2006.01)C07C319/20(2006.01)C07D257/04(2006.01)A61K31/192(2006.01)A61K31/277(2006.01)A61K31/41(2006.01)A61P19/06(2006.01)权利要求书5页说明书15页(54)发明名称一种URAT1抑制剂及其制备方法和用途(57)摘要本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及式Ⅰ所示的化合物及其制备方法，以及其作为一种新型URAT1抑制剂的用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中式Ⅰ中的M、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n的定义如说明书所述。CN108727238ACN108727238A权利要求书1/5页1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1、R2各自独立地为H、F、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C6环烷基各自独立地进一步被一个或多个F所取代；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成三元或四元环；R3为H、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、NH2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C4烷氧基或C3-C6环烷氧基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元或六元环；M为-COOH或者n为0～6的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H或甲基；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成环丙基或环丁基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、Cl、甲基或甲氧基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基；或者R4和R7与它们相连的碳原子形成五元环。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5、R6各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、甲基、环丙基或羟基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或甲基；或者R7和R4与它们相连的碳原子形成五元环。7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I化合物选自：2CN108727238A权利要求书2/5页3CN108727238A权利要求书3/5页9.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述方法包括：当M为羧酸时，所述式I化合物为式I’化合物，其中所述式I’化合物的制备方法包括：式II化合物和式III化合物在碱作用下加热反应得到式IV化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；式IV化合物在碱或者在缩合剂作用下与式V化合物缩合得到式VI化合物，其中，当式V化合物中的X为卤素、OMs、OTs或OTf离去基团时，式V化合物在碱性条件下与式IV化合物直接缩合得到式VI化合物，其中，所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；当式V化合物中的X为羟基时，式V化合物在缩合剂作用下与式IV化合物脱水缩合得到式VI化合物，其中，所述缩合剂优选为三苯4CN108727238A权利要求书4/5页基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的混合物，或者三苯基膦与偶氮二甲酸二乙酯的混合物；式VI