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2022胆道系统肿瘤靶向联合免疫治疗研究进展(全文)
摘要
胆道系统肿瘤(BTN)是起源于胆道系统上皮细胞、高度异质性的恶性肿瘤，分为胆囊和胆管来源。目前，包括化疗及分子靶向治疗在内的系统治疗手段有限，预后不理想。近年来，随着对BTN研究的逐渐深入，有关靶向联合免疫治疗方案的基础和临床研究蓬勃发展，并得出令人振奋的研究结果，为进一步改善BTN预后带来希望。在剖析BTN的靶向或免疫单药治疗疗效欠佳的原因的基础上，讨论靶向联合免疫治疗的优势及目前基础、临床研究的进展，将会为进一步联合治疗方案的提出和选择提供新思路。
胆道系统肿瘤(biliarytractneoplasmBTN)作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，具有异质性高、肿瘤微环境复杂的特点。由于早期诊断困难、易发生化疗耐药，其发病率和死亡率均在逐年增长，预后较差°BTN按照解剖部位可以分为胆囊癌(gallbladdercancer，GBC)和胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)，CCA又可分为肝门周围胆管型、远端胆管型和肝内胆管型［1L不同的解剖分型由于所处宏观、微观环境不同，在病因、流行病学、发病机制、诊断和治疗等方面也有所差异。CCA在早期诊断后的平均中位生存期仅为24个月［2］，转移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他滨联合顺铂的标准化疗方案仅为11.7个月［3］;GBC是最具侵袭性的BTN，中位生存期最短且因地区而异，国家癌症数
据库提示不同分期的GBC5年生存率分别为：0期80%,I期50%,11期28%,IIIA期8%,IIIB期7%,IVA期4%,IVB期2%［3］,将各种类型的BTN综合分析，5年生存率约为5%〜15%［4］。
BTN的病因及发病机制尚不清楚，是多因素、多步骤的复杂过程，受遗传、环境双重因素的影响，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸虫的感染、毒素积累、过量饮酒和代谢紊乱如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能够被早期诊断，有接受外科治疗的机会，这极大地限制了可供选择的治疗方案、降低了总生存率。尽管在早期检测、手术安全性等方面的改进，但BTN病人的术后复发率仍居高不下，预计60%〜70%的病人有术后复发或远处转移［4］。对于不适合手术的局部晚期及发生转移的病人，化疗仍然是主要的治疗方法。10年来，以吉西他滨和顺铂（GC）为主的联合化疗方案是晚期或转移性BTN病人的一线治疗方法，接受该化疗方案的病人总中位生存期为11.7个月；二线疗法包括化疗和（或）小分子抑制剂的各种组合，包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）抑制剂、NTRK基因融合阳性时使用的entrectiniblarotrectini等［7］。尽管有多种组合和靶向药物可供选择，但BTN的疗效仍不满意，对于BTN新治疗方案的研究具有重要意义。
近年来，在靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗BTN方面开展
了一定的基础和临床研究［8］,并带来了令人振奋的结果，为提高BTN手术根治机会，改善BTN病人的预后带来了新的希望。因此，本文主要就靶向联合免疫疗法在BTN治疗方面的研究现状及进展做一综述。
BTN的免疫微环境和免疫治疗
以癌细胞与环境之间相互作用为特征的肿瘤微环境在促进肿瘤进展、形成肿瘤异质性中起着至关重要的作用，也是影响BTN治疗敏感性、导致耐药甚至治疗失败的主要因素［9］。不同的BTN病人有其独特的肿瘤微环境，在癌细胞的基因组学、表观遗传组学等多组学层面均存在显著差异［10-11］。细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)和免疫抑制细胞(髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞)是BTN的肿瘤微环境中重要的组成，其内CD8+T细胞程序性死亡受体1(programmeddeath1，PD-1)等
抗原表达下调，而调节性T细胞(regulatoryTcell，sTreg)如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)和FoxP3表达上调［12-13］，这些均有助于形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，促进免疫逃逸。在BTN中，免疫治疗能否较好地调控免疫微环境成为热门研究的热点问题。近来，分子生物学、细胞生物学等技术取得极大飞跃，推动了免疫治疗在BTN中的应用，亟待进一步深入探索［14］。
目前主要的肿瘤免疫疗法包括免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorICI)、双特异性抗体、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫细胞过继转移疗法等°BTN病人的免疫治疗越来越受到关注。针对PD-1［15］、细胞程序性死亡-配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)［16］、CTLA-4［16］等