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抗肿瘤靶向微粒给药系统的研究进展
【关键词】微粒给药系统;靶向制剂;抗肿瘤药物化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤内很难达到有效药物浓度，且自身又不具备辨别正常细胞与肿瘤细胞的能力，因此，在杀灭癌细胞的同时也损伤了正常细胞，造成全身毒性反应，如骨髓抑制等，常常导致化疗失败。近年来，抗肿瘤药物的靶向性传递研究越来越受到人们的重视。靶向给药系统(targetingdrugdeliverysystems,TADS)是指药物载体通过局部或全身血液循环而使药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于运用。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进展。本文就近年来抗肿瘤靶向药物给药载体的体内分析研究作一简要综述。1脂质体脂质体(liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，作为药物载体，可以改变被包封药物的体内分布、提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛用作包载各类药物尤其是抗肿瘤药物的载体。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有免疫原性小、无毒、缓慢释放、持续时间长、无免疫原性定向分布的靶向等特点，可提高治疗指数，降低毒副作用。将单克隆抗体与脂质体一起可构建成免疫脂质体，经单抗与靶细胞抗原抗体特异性结合，可将脂质体靶向到特定细胞和器官。但免疫脂质体表面单抗应达到一定数目，并且保持足够的导靶活性才能发挥作用。Yanagie等将抗癌胚抗原(CEA)单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。Goren等将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体，静脉注射到患有M109HiFR肿瘤的BALB/c小鼠体内。检测结果表明：与阿霉素相比，叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显，治疗组与对照组的复发率分别为10%和65%。Saul等制备了叶酸和mAb225(表皮生长因子受体的单克隆抗体)联合介导的主动靶向长循环脂质体，并以KB细胞(同时表达叶酸受体和表皮生长因子受体)为模型进行体外细胞毒性实验。将KB细胞、封闭叶酸受体的KB细胞、封闭表皮生长因子受体的KB细胞、两受体均被封闭的KB细胞培养在96孔板中，24h后分别加入阿霉素长循环脂质体、叶酸阿霉素长循环脂质体，mAb225阿霉素长循环脂质体及叶酸与mAb225联合介导的长循环脂质体。结果表明:与单一介导的脂质体相比，联合介导的主动靶向长循环脂质体保留了相近的细胞毒作用，同时其选择性增强，能明显降低不良反应。抗肿瘤药物脂质体制剂对肿瘤组织具有靶向性和缓释性，在肿瘤组织能保持较高的药物浓度，持续作用时间长，全身分布药量较少，减少了抗肿瘤药物的不良反应，显示了其特有的优越性。但由于脂质体的制备和质量控制工艺要求较高，导致其较难实现产业化生产，大多研究尚停留在实验室阶段，所以如何实现脂质体制剂的产业化生产应成为今后研究的方向。2微球微球(microsphere,MS)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球的粒径可小至几微米大到几百微米，有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。通过将具有较大副作用的药物(如抗肿瘤药物)置于微球内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来靶向制剂和缓控释制剂研究的。Alexiou等使氧化铁核包覆一层淀粉聚合物壳，通过淀粉衍生物的磷酸基团结合米托蒽醌药物，成功用于左后肢VX2鳞状上皮细胞患有癌症的雌性新西兰白兔的治疗。结果表明：利用磁靶向给药系统，仅需全身剂量的20%，经历16d后，即可完全消除该肿瘤，且未发现任何不良反应;但若将米托蒽醌用传统的股动脉给药方式治疗，至少需75%的全身剂量才能完全消除肿瘤，且不良反应大，如出现左后肢萎缩、脱毛、溃疡及皮肤发炎等不良症状。同时该组也指出铁磁流体不仅可以汇聚于癌症组织，而且还能进入肿瘤细胞内发挥作用。Goodwin等研究了阿霉素磁性微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。但当微球作为靶向载体时，则