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2022年度盘点之胆道肿瘤系统治疗研究进展前言玉兔将临门，祝福处处存。爆竹天天笑，喜事朝朝闻。过去的2022年是令人欣喜的一年，在临床专家及科研工作者的共同努力下，胆道肿瘤(BTC)领域涌现出多种治疗方式更新(如手术治疗，药物系统治疗等)，为患者提供了更多个性化和多学科的治疗选择1,2,3。值此辞旧迎新之际，百济神州医学部肝胆胰肿瘤团队整理BTC全年重要的研究进展，以期对临床医务工作者有所启迪和帮助。BTC系统治疗之免疫治疗2022年ASCO-GI大会上报告了TOPAZ-1研究，其结果显示（如下图）：在全人群中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂(GC)方案将患者的死亡风险降低了20%（HR=0.80，P=0.021)，中位OS为12.8个月，对比单独化疗组11.5个月4。2022年ESMO大会报道了度伐利尤单抗联合GC方案显示出良好的耐受性，在较长的随访期内没有观察到新的安全性信号。与化疗方案相比，度伐利尤单抗联合GC方案并未增加因不良事件导致的停药率(度伐利尤单抗联合GC方案为8.9%，化疗方案为11.4%)，大多数免疫介导不良事件(imAE)为1/2级且可控，通过imAE分层分析的OS的结果推测imAE的受试者可能与更长的OS获益相关5。2022年ASCO大会报道了根据欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的30项生活质量问卷(QLQ-C30)和EORTC21项胆管癌和胆囊癌生活质量问卷(QLQ-BIL21)患者报告结局评估中，度伐利尤单抗联合GC方案较安慰剂组在生活质量(QoL)方面有改善，且患者至生活质量恶化时间（TTD）较安慰剂组有提升6。2022年ESMO大会报道了IMMUCHEC研究，其研究方案如下：A组：度伐利尤单抗（D，1.5gQ3W）+4x曲美木单抗（T，75mgQ3W）+吉西他滨1000mg/m2(D+4T+G)；B组：D（1.5gQ3W）+4xT（75mgQ3W）+吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2(D+4T+GC)；C组：吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2；D组：D（1.5gQ3W）+1xT（300mg）+吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2(D+1T+GC)；E组：D（1.5gQ3W）+吉西他滨1000mg/m2+顺铂25mg/m2(D+GC)。在ITT人群中，ORR研究结果分别为：A组4.6%；B组18.2%；C组28.6%；D组26.7%；E组20.7%。研究结果显示IMMUCHEC研究没有达到预设的主要研究终点，虽然在BTC一线治疗中，相较于GC方案，GC方案联合度伐利尤单抗/度伐利尤单抗+曲美木单抗ORR未得到提升；但GC方案联合度伐利尤单抗+曲美木单抗(1xT)mOS有延长的趋势7。除此之外，我们也期待Sitravatinib联合替雷利珠单抗治疗既往至少一次全身治疗失败的晚期胆管癌患者的II期研究8等研究（研究设计如下图）结果尽快公布。BTC系统治疗之精准靶向治疗近年来，随着新理论和新技术的不断涌现，胆道肿瘤正逐步被攻克，其中靶向药物尤为突出。在精准靶点方面，针对FGFR突变、IDH突变、HER2、dMMR/MSI-H等通路的靶向治疗研究火热开展，今年靶向治疗进展主要是针对FGFR2重排/融合/扩增以及HER2突变/扩增的BTC患者。二线治疗FGFR2融合/重排患者持续更新，再拓新证FGFR家族基因近年来作为胆道肿瘤的明星靶点，针对该靶点的药物的相关研究不断进入人们视线。FGFR抑制剂主要包括Erdafitinib、Derazantinib、Futibatinib等皆显示出了较好的疗效和安全性。在2022的ESMO大会上，新一代FGFR2抑制剂RLY-4008治疗晚期FGFR2融合阳性BTC患者的ReFocus研究（研究设计如下图）结果9吸引了大家的视线。RLY-4008是首个高选择性、高效力的FGFR2抑制剂，基于独特的构象动力学选择性地针对FGFR抗性突变，具有更强的敏感性和体内活性9。截至2022年8月1日，有38例携带FGFR2基因融合/重排，且之前未曾接受FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者可进行有效性评估。初步数据显示，接受推荐的Ⅱ期剂量治疗的17名患者，ORR为88.2%(经过确认的ORR为82.4%)，DCR为100%(82.4%患者达到PR)，15名患者持续缓解并继续接受治疗；对于接受所有剂量方案治疗的38名患者，ORR为63.2%；71%获得肿瘤应答的患者维持了治疗并继续获益，mTTR（中位治疗响应时间）为1.8个月，中位持续暴露时间为5.5个月。在所有剂量水平患者(N=195)中，最常见的治疗相关AE(TRAEs)为轻度口腔炎(48%)、手足综合征(46%)和口干(31%)，未观察到4/5级TRAEs。这些研究结果显示RLY-4