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中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2022)要点.pdf

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中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）要点 胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌，约占所有消化道恶 性肿瘤3%，近年来发病率呈上升趋势。50%的胆道恶性肿瘤病人在确诊 时已为进展期，生存期＜1年。仅有10%左右的病人就诊时具有手术机会， 术后1年内的转移复发率高达67%，5年生存率为5%～15%。 第一部分分子诊断篇 1胆道肿瘤病理组织学分类 胆道恶性上皮性肿瘤构成了胆道恶性肿瘤的主要类型（表1），胆管腺癌或 胆囊腺癌占主要部分。2019年WHO病理学分类标准中将胆囊及胆管系 统腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤等良性肿瘤归于癌前病变。 2胆道恶性肿瘤分子病理学研究进展 2.1胆管系统不同区域起源上皮性肿瘤间的分子特征存在较显著差异 2.2起源同区域的胆道恶性肿瘤之间分子特征存在差异 2.3流行病学因素对胆道恶性肿瘤分子特征的影响 2.4疾病进程对胆道恶性肿瘤分子特征产生的影响 3胆道恶性肿瘤潜在治疗获益的分子靶点研究进展 截至2022-12-01，已有多个药物在我国获批应用于胆道恶性肿瘤或其他 实体肿瘤的临床靶向治疗。胆道恶性肿瘤靶向治疗相关分子靶点变异频率 及检测方法总结见表2。 4胆道恶性肿瘤免疫治疗响应相关生物标记物 目前，包括程序性死亡配体-1（PD-L1）蛋白表达、肿瘤突变负荷（TMB）、 错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等在内的多种生物标 记物已被证实与实体肿瘤免疫治疗获益相关，在胆道恶性肿瘤方面也有多 项研究评估免疫治疗相关分子标记物的报道。 4.1MSI和dMMR 4.2PD-L1表达 4.3TMB 5肿瘤高通量分子检测要点 按照我国《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》（卫办医政发 〔2010〕194号），对我国境内肿瘤人群实施高通量基因测序的相关机构 需通过省级卫生行政部门相应技术审核和登记备案后，方可开展肿瘤高通 量基因测序工作。肿瘤高通量基因测序全流程管理每个环节，包括样本质 控或质量保证、样本预处理、接头连接、预扩增、基因组合靶区的捕获、 靶区纯化、扩增文库构建质控定量后行高通量基因测序等，均应有标准的 操作规程和完整的操作记录。 胆道恶性肿瘤基因突变检测样本应优先选用新鲜组织标本，也可选用甲 醛固定-石蜡样本、血浆、胸腔积液、腹腔积液等。 胆道恶性肿瘤高通量分子检测规范化流程主要包括初步分析、接头序列 去除、引物序列去除、低质量序列去除、参照基因组序列比对、去重、插 入或缺失重复比对、碱基质量得分校正、突变识别、注释、过滤后输出等 步骤。 肿瘤高通量分子检测数据有效深度应达到500倍以上。 肿瘤高通量分子检测报告中，需注明病理学诊断信息（如胆道恶性肿 瘤的组织部位、组织学类型等），肿瘤细胞的百分比和数量（适用时），其 他影响样本质量的因素（如出血、坏死、是否强酸脱钙处理）等。 推荐意见：虽然目前通过目标基因序列捕获技术的高通量测序结果 已能够为病人系统治疗提供更多的个体化分子信息和依据，但胆道恶性肿 瘤分子特征尚未明确、得到广泛认可的分子分型尚未建立，因此未来还需 借助单细胞测序、转录组学、蛋白组学、代谢组学等技术的深入研究，推 动胆道恶性肿瘤从组织形态学分型转向能够真实反映肿瘤生物学特征本 质的分子分型，实现胆道恶性肿瘤的精准诊疗。 总体而言，包括PD-L1表达、TMB、dMMR和MSI-H等多种生物标记 物，已在预测胆道恶性肿瘤免疫治疗响应的临床应用价值得到初步证实。 虽然dMMR/MSI-H在胆道恶性肿瘤在中国等东亚国家以及欧美等西方 国家人群中发生率均极低，但鉴于dMMR/MSI-H胆道恶性肿瘤免疫检查 点抑制剂治疗的高响应率，依据dMMR/MSI-H指导进展期或复发性胆道 恶性肿瘤后线治疗具有可推荐性。需要注意的是，MSI的发生可能存在种 族间差异，因此，中国胆道恶性肿瘤人群MSI检测位点选择还需进一步获 得相关大样本临床数据结论的支持。PD-L1表达对胆道恶性肿瘤治疗响应 的预测价值，仍有待更多数据来证实，检测和评分系统也需进一步统一标 准。中国胆道恶性肿瘤人群TMB-H的具体阈值和统一标准的制定是限制 目前TMB诊断成为中国胆道恶性肿瘤人群临床应用依据的瓶颈，也有待 于基于大样本研究结果进一步明确。 标准化的样本收集和制备、检测资质合格的机构、标准操作规程完善的实 验室、规范化的检测流程、完备的数据质量控制及审核机制是确保肿瘤高 通量分子检测结果客观、真实的重要前提。需要强调，不应将肿瘤高通量 基因或蛋白等分子检测结果作为病人诊疗方