一种1/20水舒巴坦钠化合物及其药物组合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109134498A(43)申请公布日2019.01.04(21)申请号201710589421.6(22)申请日2017.07.19(71)申请人梁怡地址100000北京市朝阳区富力又一城C区二号公寓510室(72)发明人梁怡(51)Int.Cl.C07D499/86(2006.01)C07D499/18(2006.01)C07D499/04(2006.01)A61K31/43(2006.01)A61P31/04(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图2页(54)发明名称一种1/20水舒巴坦钠化合物及其药物组合物(57)摘要本发明公开了一种1/20水舒巴坦钠化合物，该舒巴坦钠化合物是一种白色结晶性粉末，每摩尔舒巴坦钠含1/20摩尔水。其对应的主要X射线特征衍射峰2θ角在14.23±0.2°，17.76±0.2°，19.22±0.2°，23.09±0.2°，24.60±0.2°，27.86±0.2°具有主衍射峰。本发明方法所制备的舒巴坦钠化合物，具有良好的稳定性并满足作为制剂原料的要求。CN109134498ACN109134498A权利要求书1/1页1.一种1/20水舒巴坦钠化合物，其特征在于每摩尔舒巴坦钠含1/20摩尔水，分子式为C8H10NNaO5S·1/20H2O，分子量256.12，化合物的结构式为：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/20水舒巴坦钠化合物。3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/20水舒巴坦钠化合物和药学上可接受的赋形剂。4.根据权利要3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。5.权利要求1所述的1/20水舒巴坦钠化合物在制备抗菌药物中的应用。6.权利要求2或3所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。2CN109134498A说明书1/9页一种1/20水舒巴坦钠化合物及其药物组合物技术领域[0001]本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种1/20水舒巴坦钠化合物及其药物组合物。背景技术[0002]舒巴坦钠是1978年由美国Pfizer研究室研制，并证明具有抑酶作用的青霉烷砜。化学名2S-2(2α,5α)3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠4,4-二氧。舒巴坦钠是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-SyksⅡ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对Ⅰ型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现的协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。[0003]文献报道舒巴坦钠的合成，以6-APA为起始原料，经重氮化、氧化、还原、成盐制备舒巴坦钠化合物，此法实现了工业化大生产，但在实际操作中存在着氧化不完全、用钯碳作催化剂氢气还原成本高,过程难控制,成品品质不稳定等问题；此外，此方法制备的舒巴坦钠化合物为无水物，存在着储存稳定性差、热分解温度低、流动性差、易吸湿等等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性，为了获得一种性能更为优良的舒巴坦钠化合物，特提出本发明。发明内容[0004]本发明公开了一种舒巴坦钠新的溶剂化物，更具体的为1/20水舒巴坦钠化合物，即每摩尔舒巴坦钠含1/20摩尔水，分子式为C8H10NNaO5S·1/20H2O，分子量256.12，结构式如下：[0005][0006]本发明所述的1/20水舒巴坦钠化合物，具体制备方法包括：[0007](1)在乙酸乙酯中加入溴素，冷却，缓慢加入硫酸溶液，保持温度，缓慢加入6-APA，然后缓慢加入亚硝酸钠，反应1h，缓慢加入4mol/L的亚硫酸氢钠溶液至溶液为无色，静置，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，得6,6-二溴青霉烷氨溶液；[0008](2)向上述有机相中加入纯化水，搅拌，冷却，保持温度，用4mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，缓慢加入氧化剂，保温30min，3mol/L的硫酸溶液调节pH值，保持温度和pH值不3CN109134498A说明书2/9页变，缓慢加入4mol/L的亚硫酸氢钠溶液至溶液无色，静置，分层，水层用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，饱和食盐水洗涤，得6,6-二溴青霉烷砜溶液；[0009](3)向上述有机相中加入纯化水，搅拌，冷却，用4mol/L氢氧化钠溶液调节