蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂.ppt

S1210007贾本立
S1210033陈超
S1210045纪德重
S1210272张楠背景介绍背景介绍家族多靶点酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼切割方式一（A）路线一美国PfizerInc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等报道的专利（US5747498）Ⅱ切割方式二（B）路线四JyothiPrasad等在2007年报道的专利（WO200706091）尼罗替尼逆合成切割方式一路线一Bretenstein,Werner等人于2004年报道的专利（wo04/005281）逆合成切割方式二路线二2007Huang,Wei-sheng;Shakespeare,WilliamCetal.Synthesis路线三2009CHENYong-jiangetalChineseJournalofPharmaceuticals路线四张杰，贺良冲等人于2012年报道的专利（CN102321073）拉帕替尼+关键中间体1的合成路线一葛兰素公司于1998年申请的专利（WO9935146）路线三武汉人福医药股份有限公司于2012年申请的专利（CN102675297A）路线四浙江海正药业股份有限公司于2010年申请的专利（CN102532109A）切割方式三索拉非尼一步法直接缩合制得，以4-氯吡啶为原料，HCONHMe，双氧水在FeSO4和浓盐酸的催化下，一步直接制得N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺，得到81%的收率。方案二使用3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯与4-（氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶缩合制得索拉非尼切割方式二对氨基苯酚与4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯反应生成关键中间体(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(4-羟基苯基)脲，然后在强碱性条件下，以DMF为溶剂与N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺反应。1、每个药物经过逆合成分析所产生的片段基本只有一种（有的可能不止），合成路线的本质都差不多，不同的是只是每个片段上去的先后顺序（如先接链还是先成环、先接哪个链、先成哪个环等）、成环方式、某步反应条件，每个合成路线所涉及的反应基本都差不多。
2、几乎所有路线都会或多或少的存在些问题，如原料成本高，反应操作复杂，副产物控制困难，产物纯化及后处理麻烦，污染大等缺点，因此这些不完美的药物合成路线，也就成了我们努力的方向。Thankyou！