蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102947315A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102947315A(43)申请公布日2013.02.27(21)申请号201180029731.3(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所(22)申请日2011.04.0811105代理人张平元(30)优先权数据61/324,8032010.04.16US(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)(85)PCT申请进入国家阶段日A61K31/444(2006.01)2012.12.17A61P27/02(2006.01)(86)PCT申请的申请数据A61P35/00(2006.01)PCT/CA2011/0003942011.04.08(87)PCT申请的公布数据WO2011/127567EN2011.10.20(71)申请人梅特希尔基因公司地址加拿大魁北克省(72)发明人S.雷佩尔F.雷佩尔S.W.克拉里奇战莉洁F.高德特M.曼尼恩N.萨托Y.尤基岸田雅司A.韦斯伯格权利要求书权利要求书1919页页说明书说明书328328页页(54)发明名称蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂(57)摘要本发明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，优选式(II)和(III)。尤其是，所述化合物抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，如抑制VEGF受体信号传导。本发明还提供治疗细胞增殖性疾病及障碍以及眼科疾病、病症及障碍的化合物、组合物及方法。CN10294735ACN102947315A权利要求书1/19页1.化合物，其具有式(I)包括其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、药学上可接受的盐、前药及复合物，其外消旋混合物及非外消旋混合物、非对映异构体及对映异构体，其中，D选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环体系、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-杂环666基-C1-C6烷基-N(R)-C(O)-、(R)(R)N-C(O)-O-杂环基-C(O)-、杂环基-C(O)-、PivO-杂6环基-C(O)-、C1-C6烷基-O-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-C(O)-N(R)-杂环基-C(O)-、(C1-C6烷基)(Box)N-杂环基-C(O)-、HO-杂环基-C(O)-、HO-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6666烷基-C(O)-O-杂环基-C(O)-、(R)(R)N-C1-C6烷基-N(R)-C(O)-杂环基-C(O)-、C1-C6烷基-杂环基-C(O)-杂环基-C(O)-及(R6)(R6)N-杂环基-C(O)-，其中各个芳基、杂芳基、环烷基及杂环基任选地被一或多个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环部分；55Z选自-O-、-S(O)0-2-及-NR-，其中R选自H、任选取代的C1-C5烷基、任选取代的(C1-C5)酰基及C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基任选地被取代；Ar为式C的基团，其中，A4、A5、A6及A7独立地选自N及-CH-，其条件为A4、A5、A6及A7中至多两者可为N，其中Ar任选地被取代；及G为基团B-L-T，其中1313B选自共价键、-N(R)-、-N(SO2R)-、-O-、-S(O)0-2及-C(=O)-；13141313L选自共价键、-C(=S)N(R)-、-C(=NR)N(R)-、-SO2N(R)-、-SO2-、-C(=O)13131313N(R)-、-N(R)-、-C(=O)C1-2烷基-N(R)-、-N(R)C1-2烷基-C(=O)-、-C(=O)C0-113314烷基-C(=O)N(R)-、-C0-4亚烷基、-C(=O)C0-1烷基-C(=O)OR-、-C(=NR)-C0-1烷基-C(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)-C0-1烷基-C(=O)-及含有1至3个其中包括至少一个氮的环杂原子的任选取代的4至6元杂环基，其中这些烷基及亚烷基任选地被取代；及1313T选自-H、-R、-C0-4烷基、-CO0-4烷基-Q、-O-C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-O-Q、-N(R)C0-41313烷基-Q、-SO2C0-4烷基-Q、-C(=O)C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-N(R)Q及-C(=O)N(R)-C0-4烷基-Q，其中各C0-4烷基任选取代；其中38R选自C2-C6炔基-杂环基、H(O)C-及C1-C6烷基-C(O)-O-C1-C6烷基-C(O)-、3737RO-C1-C6烷基-C(O)-杂环基-C1-C6烷基-、RO-(CH2)1-6-N(A)-(CH2)1-4-、C1-C62CN102947315A权利要求书2/19页37烷基-S(O)2-(CH2)2-N(A)-CH2-、RO-(CH2)j-[(CH2)iO]x-(