蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105777776A(43)申请公布日2016.07.20(21)申请号201610143388.X宇野哲之(22)申请日2008.08.28(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所(30)优先权数据1110560/968,6732007.08.29US代理人刘国军(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.200880113940.42008.08.28C07D495/04(2006.01)A61K31/4365(2006.01)(71)申请人梅特希尔基因公司A61K31/444(2006.01)地址加拿大魁北克省A61P35/00(2006.01)(72)发明人斯蒂芬.W.克拉里奇A61P35/02(2006.01)朱波米尔.伊萨科维克迈克尔.曼尼恩斯蒂芬.雷佩尔奥斯卡.M.萨维德拉弗雷德里克.高德特战莉洁南希.Z.周弗兰克.雷佩尔罗伯特.德齐尔阿卡迪.瓦斯伯格权利要求书22页说明书211页(54)发明名称蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂(57)摘要本发明涉及式(I)化合物及其抑制蛋白酪氨酸激酶活性的用途。在式(I)中，如所示基团M为噻吩并[3,2-b]吡啶基且基团D为环或环体系，且基团Z、Ar和G如本文定义。本发明尤其涉及下述化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。本发明还提供了组合物和治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症的方法，和治疗眼病的方法，包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR)。CN105777776ACN105777776A权利要求书1/22页1.式(I)化合物，及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：其中：D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1-5个独立选择的R38取代；M为任选取代的稠合杂环基团；55Z选自共价键、-O-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-、-CH2-、-N(R)-、-N(R)-CH2-和-CH2-N(R5)-；Ar为5-7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0-4个R2基团取代；且G为基团B-L-T，其中1313B选自不存在、-N(R)-、-N(SO2R)-、-O-、-S(O)0-2和-C(＝O)-；13141313L选自不存在、-C(＝S)N(R)-、-C(＝NR)N(R)-、-SO2N(R)-、-SO2-、-C(＝O)N13131313(R)-、-N(R)-、-C(＝O)C1-2烷基-N(R)-、-N(R)C1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C13314(＝O)N(R)-、-C0-4亚烷基、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)OR-、-C(＝NR)-C0-1烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的含1-3个包括至少一个氮的环杂原子的4-6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且1313T选自-H、-R、-C0-5烷基、-C0-5烷基-Q、-O-C0-5烷基-Q、-C0-5烷基-O-Q、-N(R)-C0-5烷基-14Q、-C0-5烷基-SO2-C0-5烷基-Q、-C(＝O)-C0-5烷基-Q、-C(＝S)-C0-5-烷基-Q、-C(＝NR)-C0-5-131313烷基-Q、-C0-5烷基-N(R)-Q、-C(＝O)-N(R)-C0-5烷基-Q、-C(＝S)-N(R)-C0-5烷基-Q、-C1413(＝NR)-N(R)-C0-5烷基-Q、-(C0-5烷基-C(O))0-1-C0-5烷基-Q，其中每个C0-5烷基任选被取代；或G为基团或G选自：2CN105777776A权利要求书2/22页3CN105777776A权利要求书3/22页其中3836393639每个R独立地选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、-C(O)NRR、-C(O)O-(CH2)nNRR、-3939363936(CH2)jNR(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR(CH2)nR、-C(O)(CH2)jNR(CH2)nR、-(CH2)3913113nP(＝O)(C1-C6烷基)2、-(CH2)jNRCH2(CH2)nP(＝O)(C1-C6烷基)2、-NRC(X)NR-芳基P(＝1311339O)(C1-C6烷基)2和-NRC(X)NR-杂芳基P(＝O)(C1-C6烷基)2、-(CH2)jNR(CH2)i[O(CH2)i]x99399939100(CH2)jR、-(CH2)jNR(CH2)iSO(0-2)(CH2)i[O(CH2)i]j(CH2)jR、-(CH2)jNR(