一种合成手性4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115490627A(43)申请公布日2022.12.20(21)申请号202211162260.X(22)申请日2022.09.23(71)申请人武汉大学地址430072湖北省武汉市武昌区珞珈山街道八一路299号(72)发明人孔望清王快刘文峰(74)专利代理机构武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)42222专利代理师杨震(51)Int.Cl.C07D207/48(2006.01)C07D207/38(2006.01)C07D405/06(2006.01)权利要求书2页说明书12页(54)发明名称一种合成手性4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法(57)摘要本申请公开了一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法。该方法，是以苯硼酸、三氟甲基烯烃取代的1,6‑烯炔为原料，通过金属镍催化，在手性配体调控下，来高效构建手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法；即在加热条件下首先芳基硼酸与1,6‑烯炔的环化脱氟反应，以镍源为催化剂，在手性配体调控下得到手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮。本申请方法使用了一种新颖芳基化环化脱氟串联的方法学，与之前的合成方法相比，原料商业可得、步骤简洁高效并且易于进一步衍生化，操作简单，适用于大量手性类似物的合成。CN115490627ACN115490627A权利要求书1/2页1.一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法，其特征在于，具体为，将1,6‑烯i炔A、芳基硼酸B，在手性二茂铁骨架配体((S,Sp)‑Pr‑Phosferrox)调控下，以镍源为催化剂，在有机溶剂中加热，反应得到烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C；所述1,6‑烯炔A的结构式为：其中R1选自甲基(Me)、乙基(Et)，R2选自苯基(‑Ph)、苄基(‑Bn)、对甲基苯磺酰基(‑Ts)；芳基硼酸B的结构式为：i所述手性二茂铁骨架(S,Sp)‑Pr‑Phosferrox配体的结构式为：所述烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C：2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述1,6‑烯炔A的结构式为3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述芳基硼酸B的结构式为，4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应在惰性气体的保护下进行。2CN115490627A权利要求书2/2页5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述镍源为四水合醋酸镍。6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为三氟乙醇。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述1,6‑烯炔A的浓度为1～0.1mol/L，苯硼酸B的浓度为2～0.2mol/L，四水合醋酸镍的浓度为0.01～0.001mol/L，手性二茂铁骨架i(S,Sp)‑Pr‑Phosferrox配体的浓度为0.012～0.0012mol/L。8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述加热的温度为80℃，反应的时间为30小时。3CN115490627A说明书1/12页一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法技术领域[0001]本申请涉及有机合成的技术领域，尤其涉及一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法。背景技术[0002]吡咯烷酮骨架结构广泛存在于具有生物活性的天然产物中，同时也是合成具有药用价值的化合物的重要前体，偕二氟烯烃在位阻和电性方面类似于羰基，同时又具有更高的代谢稳定性，偕二氟烯烃基团的引入能够显著影响有机分子的理化性质和生物活性，被广泛应用于医药开发中，因此发展合成手性偕二氟烯烃取代吡咯烷酮方法学具有重要的意义。[0003]然而，目前合成手性偕二氟烯烃取代吡咯烷酮的方法步骤冗长，底物上复杂的结构需要预先构建并保护，反应条件苛刻，不仅给环境带来污染也增加了生产成本。本发明提出了硼酸、三氟甲基烯烃取·代的1,6‑烯炔为原料，通过金属镍催化，在手性配体调控下，一步高效构建手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮酮结构。发明内容[0004]有鉴于此，本申请提供一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法，该方法简单，高效，快捷，高选择性。[0005]本申请提供一种合成手性4‑位偕二氟烯基取代吡咯烷酮的方法具体为，将1,6‑i烯炔A、芳基硼酸B，在手性二茂铁骨架配体((S,Sp)‑Pr‑Phosferrox)调控下，以四水合醋酸镍为催化剂，在有机溶剂中加热，反应得到烯炔芳基化环化脱氟串联产物中间体C；[0006]所述1,6‑烯炔A的结构式为：其中R1选自甲基(Me)、乙基(Et)，R2选自苯基(‑Ph)、苄基(‑Bn)、对甲基苯磺酰基(‑Ts)；[0007]芳基硼酸B的结构式为：[0008]i所述手性二茂铁骨架(S,Sp)‑Pr‑Phosferrox配体的结构式为：4CN115490627A说明书2/12页[0009]所述烯炔