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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107602581A(43)申请公布日2018.01.19(21)申请号201710590921.1A61P9/10(2006.01)(22)申请日2017.07.19A61P25/00(2006.01)(71)申请人佛山市第五人民医院地址528000广东省佛山市南海区西樵镇江浦东路63号申请人佛山科学技术学院佛山市康复医学会(72)发明人黄文柱王志军刘连刘腾彭咏波严文(74)专利代理机构广东广信君达律师事务所44329代理人张燕玲(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)A61K31/4188(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种双环醇衍生物及其制备方法和在制备抗缺血性脑卒中药物中的用途(57)摘要本发明属于天然药物和药物治疗领域,公开了一种双环醇衍生物及其制备方法和在制备抗缺血性脑卒中药物中的用途。该双环醇衍生物是由双环醇与生物素偶联而成,结构如式(Ⅰ)。制备包括步骤:将双环醇与生物素溶解在无水二氯甲烷中,在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下,室温反应过夜,过滤,过硅胶色谱柱,旋蒸,干燥,即可获得目标化合物。本发明化合物具有治疗缺血性脑卒中作用,减轻缺血脑组织的过度炎症反应,实现缺血后的神经保护作用。CN107602581ACN107602581A权利要求书1/1页1.一种双环醇衍生物,其特征在于:该衍生物是由双环醇与生物素偶联而成,具有如下式(Ⅰ)所示的结构式:2.根据权利要求1所述的一种双环醇衍生物,其特征在于:所述衍生物是由双环醇和生物素通过酯键偶联。3.根据权利要求1所述的一种双环醇衍生物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:将双环醇与生物素溶解在无水二氯甲烷中,在吡啶和4-二甲氨基吡啶的催化下,室温反应过夜,过滤,过硅胶色谱柱,旋蒸,干燥,即可获得目标化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述室温为25-30℃。5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述吡啶和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为(1~5):2。6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述硅胶色谱柱所用的洗脱溶剂为乙酸乙酯和石油醚,溶剂体积比为(4~11):8。7.根据权利要求1所述的一种双环醇衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗缺血性脑卒中药物中的用途。8.根据权利要求1所述的一种双环醇衍生物及其药学上可接受的盐在制备脑卒中修复药物的用途。9.一种药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述的双环醇衍生物或其药学上可接受的盐及载体。10.根据权利要求9所述的一种药物组合物在制备抗缺血性脑卒中药物的用途。2CN107602581A说明书1/8页一种双环醇衍生物及其制备方法和在制备抗缺血性脑卒中药物中的用途技术领域[0001]本发明属于天然药物和药物治疗领域,特别涉及一种双环醇衍生物及其制备方法和在制备抗缺血性脑卒中药物中的用途。背景技术[0002]脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一,其高死亡率、高致残率给社会和家庭带来了沉重的负担。在脑血管病中作为症状最严重的病症之一,缺血性脑卒中对患者健康危害极大,往往造成不可逆的脑部损伤。因大脑动脉血流量和氧供应的中断,显著损害脑部生理活性,从而导致了一系列复杂的病理生理过程,包括脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡等。脑缺血一定时间恢复血液供应后,其功能不但未能恢复,反而出现了更加严重的脑机能障碍,即脑缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤病生理过程是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应,涉及脑细胞能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙超载、氧化应激损伤及神经细胞凋亡等。[0003]脑组织缺血后,小胶质细胞、星形胶质细胞被激活,产生大量的细胞因子和化学趋化因子。细胞因子使脑血管内皮细胞黏附分子表达上调,循环中的白细胞在黏附分子和趋化因子的作用下,黏附并迁移至损伤的脑实质,与胶质细胞一起释放大量的白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子,从而加强白细胞浸润,同时花生四烯酸代谢产物等炎症介质大量增加,加重局部损伤,最终导致神经细胞凋亡、坏死。[0004]脑缺血通常是由血栓形成或栓塞造成脑部大动脉阻塞引起的,阻塞后该动脉供血区的局部脑血流量(regionalcerebralbloodflow,rCBF)迅速下降。缺血区域血流量的下降是不均衡的,缺血中心的血流下降最严重,被称为缺血中心区,缺血中心区的脑血流阈值为10ml/(100g·min),神经细胞膜离子泵和细胞能量代谢衰竭,脑组织发生不可逆性损害,而缺血中心区周围区域的CBF下降相对较轻,被称为缺血半暗带。缺血半暗带的脑血流处于电衰竭[约