四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111825670A(43)申请公布日2020.10.27(21)申请号201910323741.6(22)申请日2019.04.22(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人古险峰郭薇陈纪安(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268代理人吴桂琴(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)A61P9/12(2006.01)A61P9/08(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的用途(57)摘要本发明属于药物化学领域，涉及吲哚生物碱四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物，具体涉及四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备舒张血管抗高血压的药物中应用。本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合反应,手性莰烷酰化、氢化铝锂还原等反应，制得四氢咔啉N-2位手性莰烷酰化的衍生物；经药理活性测试，结果表明制得的四氢咔啉N-2位手性莰烷酰化的衍生物其在离体的大鼠脑动脉血管舒张实验中具有很好舒张血管的活性，其舒张活性显著优于阳性对照药物利血平，可用于制备舒张血管抗高血压的药物。本发明的制备方法操作简便，条件温和,收率高。CN111825670ACN111825670A权利要求书1/1页1.式(Ⅰ)结构的四氢咔啉衍生物，其中，*位点碳的构型为外消旋,或S构型,或R构型。2.权利要求1的四氢咔啉衍生物的制备方法，特征在于，其包括：色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合，手性莰烷酰化、氢化铝锂还原反应，获得式(Ⅰ)目标化合物四氢咔啉衍生物。3.按权利要求2的四氢咔啉衍生物的制备方法，特征在于，按下述路线，包括步骤，步骤Ⅰ：原料色胺与3,3-二乙氧基丙酸乙酯在室温和三氟乙酸的催化条件下经皮克特－施彭格勒缩合，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)，步骤Ⅱ：1-乙氧羰甲基-1,2,3,4-四氢咔啉(2)与(-)莰烷酰氯经三乙胺及二甲基吡啶的催化发生酰化反应，再经柱层析纯化得到1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)，步骤Ⅲ：在冰浴条件下以氢化铝锂为还原剂对1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(3)中的酯基进行还原，经石油醚/乙酸乙酯为流动相的柱层析分离纯化得到1-(2-羟基)乙基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(式I化合物)；再经石油醚/丙酮为流动相的柱层析分离纯化分别得到(R)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位R构型的式I化合物)和(S)-1-乙氧羰甲基-N2-莰烷酰基-1,2,3,4-四氢咔啉(*位S构型的式I化合物)。4.式(Ⅰ)结构的四氢咔啉衍生物在制备舒张血管抗高血压的药物中的用途。2CN111825670A说明书1/4页四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备抗高血压的药物中的用途技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，涉及吲哚生物碱四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物，具体涉及四氢咔啉衍生物及其制备方法和在制备舒张血管抗高血压的药物中应用。背景技术[0002]现有技术公开了β-四氢咔啉及其衍生物为广泛存在于自然界的吲哚类生物碱，其主要存在于动物与人的体液当中，由于其在植物中含量低，限制乐其通过分离提取获得。有相关研究表明β-四氢咔啉为许多天然产物的基本母体结构,具有抗肿瘤,改善心血管生理功能等药理作用。[0003]现有技术公开了β-四氢咔啉衍生物可通过β-咔啉类化合物的芳香环的还原、锂试剂或格氏试剂合成法、Goldberg合成法等方法进行合成，但实践证实，所述的合成路线及制备方法存在有条件苛刻，反应产率较低，纯化困难等缺点。基于现有技术的现状及存在的缺陷，本申请的发明人拟提供新的四氢咔啉衍生物及其制备方法，尤其涉及吲哚生物碱β-四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物及其制备方法，所制得的四氢咔啉衍生物可用于制备舒张血管抗高血压的药物。发明内容[0004]本发明的目的是基于现有技术的现状及存在的缺陷，提供新的四氢咔啉衍生物及其制备方法，尤其涉及吲哚生物碱β-四氢咔啉及其N-2位上手性莰烷酰基取代的衍生物及其制备方法。本发明提供了具有式(I)结构的β-四氢咔啉衍生物,其中，*位点碳的构型为外消旋,或S构型,或R构型。[0005]本发明的目的二是提供具有式(I)结构的β-四氢咔啉衍生物的制备方法。[0006]本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施彭格勒缩合反应,手性莰烷酰化、氢化铝锂还原等反应，获得式(Ⅰ)目标化合物。[0007]本发明以色胺作为起始原料，分别经皮克特－施