一种双环醇的制备方法及用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111205263A(43)申请公布日2020.05.29(21)申请号202010319881.9(22)申请日2020.04.22(71)申请人北京鑫开元医药科技有限公司地址101102北京市通州区中关村科技园区通州园金桥科技产业基地景盛南四街15号20号楼二层B(72)发明人蒋兴凯孟月垒许秀荣段晓峰戴信敏(74)专利代理机构北京嘉科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11687代理人杨波(51)Int.Cl.C07D317/68(2006.01)G01N30/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种双环醇的制备方法及用途(57)摘要本发明属于药物领域，尤其涉及一种双环醇的制备方法及用途，该制备方法包括如下步骤：将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中；加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇。本发明提供的双环醇的制备方法，采用了新的甲基化试剂对甲苯磺酸甲酯，避免使用易制毒、易制爆、不宜商业化购买，且使用过程极易产生危险的甲基化试剂，从而克服了因采用易制毒、易制爆的甲基化试剂造成的后处理苛刻，收率偏低等缺点，可以通过简单的工艺操作，温和的实验条件，高收率的制备出符合质量要求的原料药，且工艺收率稳定，具有重现性和可靠性，适宜工业化生产。CN111205263ACN111205263A权利要求书1/1页1.一种双环醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中；加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇；双环醇酸与对甲苯磺酸甲酯的当量比包括1.0~3.0；所述加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇，包括：滴加用反应溶剂溶解的对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应；反应结束后，过滤，滤液中加水逼晶，再次过滤，得双环醇粗品；对所述双环醇粗品进行纯化得双环醇。2.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇的步骤中，控制反应温度为0℃~50℃。3.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇的步骤中，控制反应温度为0℃~5℃。4.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中的步骤中，双环醇酸的质量与反应溶剂的体积的比例包括1g：2ml~20ml。5.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中的步骤中，双环醇酸的质量与反应溶剂的体积的比例包括1g：3ml~10ml。6.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中的步骤中，当所述碱为氢化钠时，双环醇酸与氢化钠的当量比包括1.0~4.0。7.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂包括乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述反应结束后，过滤，滤液中加水逼晶，再次过滤，得双环醇粗品的步骤中，反应溶剂与加入水的体积比包括1:1~1:5。9.根据权利要求1所述的双环醇的制备方法，其特征在于，在所述对所述双环醇粗品进行纯化得双环醇的步骤中，在进行重结晶操作时，采用的重结晶溶剂包括乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮、1,4-二氧六环、石油醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚中的一种或多种。10.一种权利要求1~9中任一项所述的双环醇的制备方法的用途，所述双环醇用于在双环醇有关物质检查时作为标准对照品。2CN111205263A说明书1/5页一种双环醇的制备方法及用途技术领域[0001]本发明属于药物领域，具体涉及一种双环醇的制备方法及用途。背景技术[0002]双环醇（Bicyclol）的化学名为4,4,-二甲氧基-5,6,5,6,-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2-甲氧羰基联苯，是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个拥有自主知识产权的一类抗肝炎创新药物，双环醇对多种临床性和实验性肝损伤，都有比较显著的肝功能保护作用，其机理可能有以下几种：第一、抑制化学毒物和药物引起的脂质过氧化；第二、对线粒体膜的流动性有着较好的维持作用；第三、提高肝内抗氧化物巯基转移酶水平；第四、减少肝细胞损伤，抑制细胞凋亡以加速化学毒物分解；第五、致癌物的代谢和清除；第六、调控肝脏能量代谢、细胞凋亡等病理、生理过程的基因表达。[0003]然而，在目前的制备双环醇的合成路线中，在关键步骤进行甲基化时采用的甲基化试剂通常为硫酸二甲酯、亚硝基甲基尿素，其中硫酸二甲酯为基因毒杂质，属于剧毒