叶酸固体分散体、其制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112006993A(43)申请公布日2020.12.01(21)申请号202010946071.6A61K31/519(2006.01)(22)申请日2020.09.10(71)申请人浙江诺得药业有限公司地址318020浙江省台州市黄岩区江口街道鑫源路8号(72)发明人詹怡飞潘新殷学治高原(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人曹翠珍(51)Int.Cl.A61K9/14(2006.01)A61K47/32(2006.01)A61K47/38(2006.01)A61K47/36(2006.01)A61K47/20(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称叶酸固体分散体、其制备方法及其应用(57)摘要本发明涉及叶酸固体分散体、其制备方法及其应用，该固体分散体包括：叶酸和载体；叶酸与固体载体的重量比为1：(1～10)；所述的载体为共聚维酮或羟丙基纤维素与三甲基壳聚糖的混合物。还包括还十二烷基硫酸钠，叶酸与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.1‑5.0。本发明所述叶酸固体分散体可以明显提高叶酸的溶解度，克服叶酸本身溶解度小的缺点，使其制成药物制剂后能够实现较好的溶出，提高药物的生物利用度。同时制备的固体分散体具有易于分散均匀、稳定性好的优势，也易于实现工业化生产。CN112006993ACN112006993A权利要求书1/1页1.一种叶酸固体分散体，其特征在于，包括：叶酸和载体；叶酸与载体的重量比为1：(1～10)；所述的载体为共聚维酮或羟丙基纤维素与三甲基壳聚糖的混合物。2.根据权利要求1所述的叶酸固体分散体，其特征在于，载体为共聚维酮与三甲基壳聚糖的等质量混合物；叶酸与载体的重量比1：(3～8)。3.根据权利要求1所述的叶酸固体分散体，其特征在于，叶酸与载体的重量比1：3。4.根据权利要求1至3任一项所述的叶酸固体分散体，其特征在于，还包括十二烷基硫酸钠，叶酸与十二烷基硫酸钠的重量比为1:0.1-5.0。5.根据权利要求4所述的叶酸固体分散体，其特征在于，叶酸与十二烷基硫酸钠的重量比1:0.5-2。6.权利要求1所述的叶酸固体分散体的制备方法，其特征在于，是采用热熔挤出法制备获得，步骤如下：1）将叶酸与载体混合均匀得混合物，加热到70℃-135℃熔融，冷却；2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体。7.一种药物组合物，包含权利要求1所述的叶酸固体分散体以及药学上可接受的辅料。2CN112006993A说明书1/6页叶酸固体分散体、其制备方法及其应用技术领域[0001]本发明涉及药剂技术领域，具体涉及一种叶酸固体分散体及其制备方法。背景技术[0002]叶酸(FolicAcid)属于B族维生素，化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，结构式如下[0003][0004]因为从菠菜中发现了这种生物因子，所以被命名为叶酸。叶酸主要在十二指肠及近端空肠部位吸收，经尿和粪便排出体外。叶酸在空气中稳定，但受紫外光照射即分解失去活力，在酸性溶液中对热不稳定，其钠盐溶于水后受光照会分解为喋啶和氨基苯甲酰谷氨酸钠。叶酸在水中的溶解度极小，在25℃水中的溶解度仅0.0016mg/mL(pH为4.8-4.8)，按照中国药典溶解度划分等级，属于微溶药物，生物利用度较低，因此，提高其溶出速率和生物利用度具有重要意义。因此，对于叶酸制剂，提高其对光的稳定性、在胃酸环境的稳定性、胃肠道内的生物利用度是极其必要的。[0005]北京斯利安药业有限公司申请的公开号为CN105395554B的专利文件记载了叶酸固体分散体及其制备方法，其所述固体分散体包含叶酸和亲水性载体，所述叶酸与亲水性载体的重量比为1∶5-1∶50，所采用的亲水性载体为泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、甘露醇中的一种或一种以上组合物。采用的制备方法是熔融法，是将亲水性载体65～80℃加热融化，然后加入叶酸，搅拌至完全熔融，然后于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全固化，然后-15～-30℃冷冻、35～45℃加热干燥后，粉碎并筛分，得到叶酸固体分散体。但该方法的温度变化范围较大，对设备要求较高。发明内容[0006]为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种叶酸固体分散体及其制备方法，能提高叶酸的稳定性和水溶性，且工艺简单，便于工业化大生产。[0007]叶酸固体分散体，包括：叶酸和载体；[0008]载体为共聚维酮或羟丙基纤维素与三甲基壳聚糖(TMC)的混合物；[0009]优选的固体载体为共聚维酮与三甲基壳聚糖的等质量混合物。3CN112006993A说明书2/6页[0010]所述的三甲基壳聚糖制备方法，参照文献《中国食品学报》